201760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-spiro-heterociklusos-14,15-dihidro-eburnamenin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201760 A 12 3%-os nátrium-hidroxid, 0,5 ml dimetil-szulfát és 0,5 ml tetrabutil-ammónium-hidroxid 40%-os vizes oldatával 1 óró ót keverjük. Elválasztás után a diklór-metános oldatot 30 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 3 ml izopropanolból kristályosítjuk. 1,5 g cím szerinti anyagot nyerünk, 73,5%-os termeléssel. Olvadáspont: 111-113 °C. FF»: -11,8" (c = 1, CMC 1.1) 14. példa (-)-transz-Spiro-( 14,15-dihidro-e burnamenin)~14,4 ’-(l ’-butil-3’-metil-imidazolidin-2’,5’-dion (3a, 16ß, 14cCN) (I, Z = NRh, Ab - metil) 2 g (-)-transz-Spiro-( 14,15-dihidro-eburnaiue nin)-14,4’-(l’-butil-imidazolidin-2’,5’-dion)-ból kiindulva mindenben a 13. példa szerint eljárva 1,84 g (84%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 155-156 °C. [oCPd: -76,6° (c = 1, CHCb) 15. példa cisz-Spiro-( 14,15-dihidro-ebur name nin)-14,4’-[ 1 ’-(4~metoxi-fenil)-imidazolidin-2',5 diónJ(3a, 16a, 14űN) (1, Z = NH, Rí = szubsztituált aril) 4 g (+)cisz-14-dezoxi-14-amino-vinkamint 40 ml tetrahidrofuránban 1,8 g n-metoxi-fenil-izocianáttal 2 órán át forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk és 50 ml metanolra cseréljük. Hozzáadunk 40 ml metanol és 0,16 g nátriumból készült nátriumetilát oldatot és 30 percig az oldószer forrpontján visszafolyató hütő alatt melegítjük. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml metanollal mossuk, ily módon 3,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Termelés: 68%. Olvasdáspont: 279-280 °C FFo: -13,8 (c = 1, DMF) 16. példa transz-Spiro-t 14,15-dihidro-e burnanienin)-14,4 1 ’-(4-metoxi-fenil)-imidazoIidin-2',5’-diónJ(3d., 16ß, 14dN) (1, Z = NH, R\ = = szubsztituált aril) 4 g (-)-transz-14-dezoxi-14-amino-vinkaminból kiindulva mindenben a 15. példa szerint eljárva 3,90 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Termelés: 73% Olvadáspont: 245-251 °C (bomlik) [cCFd: +64° (c = 1, DMF) 17. példa transz-Spiro-( 14,15-dihidro-ebur namenin)-14,4’-[ 1 '-(4-meLoxi-fenil)-3’-metil-imidazolidin-2',5’-dion 1 (3a, 16ű, 14dN) (l, Z -- NH, R\ = szubsztituált aril, lt\ = metil) 2 g trasz-spiro-( 14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4’-[ l’-(4-metoxi-fenil)-imidazolidin-2’,5'-dionl-ból kiindulva, mindenben a 13. sz. példa szerint eljárva 1,60 g (76%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 174-176 °C [cC]20d: +138,7° (c = 1, CHCb) 18. példa cisz-S piro-( 14,15-dihidro-ebur namenin)-14,4'-( (4-metoxi-fenil)-3’-metil-imidazolidin-2',5’-dióni (3<x, 16oC, 14ßN) (I, Z = NH, Rí = = szubsztituált aril, fó = metil) 2 g cisz-spiro-(14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4’-[l’-(4-metoxi-fenil)-imidazolidin-2’,5’-dion]-ból kiindulva, mindenben a 14 sz. példa szerint eljárva 1,60 g (76%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 249-251 °C [a]zno: -83,7° (c = 1, CHCb) 19. példa (-)transz-Spiro(14,15-dihidro-eburnamenin )-14,4'-(5’-butil-1,2,5,-oxadiazin-4’, 6'- dión) (3cC, 16a, 14ßN) (I, Z = -NH-0-) A 6. példában leírtak szerint eljárva 10 g (-)transz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-14,15-dihidro-eburnameninból kiindulva 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 224-226 °C. Termelés: 20% [a.]zod: -39,7° (c = 1, CHCb) 20. példa (+)transz-Spiro-(14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4 ’-(1 '-butil-3’-metil-imidazolidin -2',5’-dion (3ű, 16a, 140N) (1, Z = NH, R3 = = metil) Mindenben a 14. példában leírtak szerint eljárva, 2 g ( + )-transz-spiro-(14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4’-(l'-butil-imidazolidin-2’,5’-dion)-ból kiindulva, 1,84 g (84%) cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 153-154 °C. [cvFd: +76° ( c = 1, CHCb) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
