201760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-spiro-heterociklusos-14,15-dihidro-eburnamenin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

10

HU 201760 A

egyesítve vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradék szirupot 30 ml izopropil alkoholból kristályosítjuk. Hűtés, szűrés és szárítás után 13,0 g 14- 5

dezoxi-14-amino-vinkamint nyerünk. Az anyalúgot felére párolva újabb 13,2 g kristályt nyerünk, mely 14-dezoxi-14-amino-vinkamin és epimerjének elegye. Oszlopkromatográfiás elválasztás után (benzol-metanol = 5:1) 3,0 g 10 14-epi-amino-vinkamint és 9,2 g 14-aminovinkamint nyerünk.

így összesen 22,2 g (58%) 14-dezoxi-14-amino-vinkamint nyerünk.

Olvadáspont: 123-125 °C. 15

[eCPo: -56° (c = 1, CHCb)

és 3,6 g (9,5%) 14-dezoxi-14-amino-epi-vinkaniint nyerünk, olvadáspont: 171-173 °C,

KPo; -12,8° (c = 1, CHCb) 20

8. példa

(-)-transz-l4-dezoxi-14-aniino-vinkamin 25

(3cC, 16/3, 14oCN) (II)

7 g (-)-transz-14-metoxi-karbonil-14- hidroxi-amino, 14,15-dihidro-eburnamenint 0,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizá- 30 tor jelenlétében lü6 Pa túlnyomáson hidrogénezünk, a reakcióelegyet szűrés után bepároijuk. 30 ml diklór-metánban oldjuk a maradékot és vizes ammóniaoldattal a pH—t 9-re állítjuk. A diklór-metános oldatot elválaszt- 35 juk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 ml izopropanolból kristályosítjuk. Szűrés, izopropanolos mosás és szárítás után 4,4 g (60%) cim szerinti anyagot nye- 40 runk.

Olvadáspont: 210-212 °C.

[aPn: -76,3° (c = 1, CHCb)

45

9. példa

cisz-14-dezoxi-l4-butil-karbamoílamino-14-vinkamin (3ix, 16cC, 14/3N) (IV)

50

4 g cisz-14-dezoxi-14-amino-vinkamint és 8 ml butilizocianátot 20 ml tetrahidrofuránban 5 órán áL az oldószer forráspontján melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiéval 55 követjük. A reakció végén az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 10 mi etanolból kristályosítjuk.

3,9 g (76%) cim szerinti anyagot nyerünk. Olvadáspont: 198-200 °C. 60

[apó: -22,7° (c = 1, CHCb)

65

10. példa

cisz-Spiro-( 14,15-dihidro-ebu i namon in )-14,4 '-(1 '-butil-imidazoUdin-2',5-dionl (3a',- 16cC, 14/3N) (I, Z - NH)

3 g cisz-14-dezoxi-14-butil-karbamoilamino-14-epi-vinkamint 80 ml metanol és. 0,3 g fém nátriumból frissen készített nátrium-metilát oldatban 1 órán át forralunk. A reakció végén az oldatot bepéroljuk, 15 ml 10%-os ammónium-klorid oldattal felvesszük és 15 ml diklói—metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot n-hexánnal kezelve kristályosítjuk.

2,5 g cim szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 100-102 °C.

Termelés: 89,6%.

[oCPd: -8,3° (c = 1, CHCb)

11. példa

(-)-trasz-14-dezoxi-14-butil-karbamoilamino-epivinkamin (3a', 16ß, 14txN) (IV)

4 g (-)-transz-14-dezoxi-14-amino-vinkamint és 8 ml butil-izocianátot 20 ml tetrahidrofuránban 6 órán át forralunk. Az oldószert csökkentett nyomóson ledesztilláljuk, a maradékot 8 ml etanolból kristályosítjuk. 3,47 g cím szerinti anyagot nyerünk, 68,5%-os termeléssel.

Olvadáspont:173-175 °C.

PPd: -96,7° (c = 1, CHCb)

12. példa

(-)-transz-Spiro-( 14,15-dihidro-eburnamenin)14,4 ’-(1 '-butil-imidazolidin-2',5'-dion)

( 3a", 16ű, 14rCN) (I, Z = NH)

2,4 g (-)-transz-14-dezoxi-14-butil-karbamoil-amino-epivinkamint 40 ml 1,5%-os nátrium-metilát oldattal 30 percig forralunk. Lehűtés után 2 órán ót 0 °C-on tartjuk, a kivált kristályokat szűrjük, hideg metanollal mossuk, 1,80 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Termelés: 78%.

Olvadáspont: 250-253 °C.

[otPo: -64,5° (c = 1, CHCb)

13. példa

(+)-cisz-Spiro-( 14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4 ’-(1 ’-butil-3’-metil-imidazolidin-2’,5’-dion) (,7a, (6a, 14űN) (I, Z = iV(ö,

(£j = mctil)

2 g (-)-cisz-Spiro-(14,15-dihidro-eburnamenin)-14,4'-( l-butil-iinidazolidin-2’,5’-dion)-t 50 ml diklór-metánban oldunk és 40 ml

7