201760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-spiro-heterociklusos-14,15-dihidro-eburnamenin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201760 A 8

vált csapadékot szűrjük, vizzel mossuk.

60 °C-on szárítjuk.

1,47 g cím szerinti agyagot nyerünk.

Olvadáspont: 116-118 °C (68,5%)

[api»: + 37,8° (c = 1, CHCb). 5

2. példa

(*)-cisz-Spit‘o-( 14,15-dihidro-eburname- 10 nin)~14,5'-(3’-butil-oxazolidin-2’,4 ’-dión)

(3cC, 16a, 14/30) (I, 2 = 0)

6 g vinkamint, 18 mi butilizocianátot és 60 ml dimetil-formamidol 4 órán át 80 °C-on 15 melegítünk. A reakció végén az odószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, a maradékot 20 ml etanolban forrásig melegítjük, majd 1 órán át 5 °C-on tartjuk. A kivált kristályokat szűrjük, háromszor 5 ml etanol- 20 lal mossuk, 60 °C-on szárítjuk. 5,25 g cim szerinti yegyuletet nyerünk, 76,5% termeléssel.

Olvadáspont: 150-152 °C.

KPd: +16° (c = 1, CHCb). 25

3. példa

(~)-transz-Spivo-( 14,15-dihidro-ebuvna- 30 menin)-14,5 ’- (3 '-me til-oxa zolid in-2’,4’~ dión)

(3a, 16/3, 14<\0i (/•', Z - 0)

2 g (-)-transz vinkamint, 6 ml metil-izocianátot és 20 ml dimetil-formamidot 80 °C-on 35 2 órán át melegítünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml benzollal felvesszük, a kivált kristályokat szűrjük, 5 ml etanolból átkristélyositjuk. 40

1,35 g cím szerinti vegyuietet nyerünk.

Termelés: 64%.

Olvadáspont: 208-210 °C.

K ]20d: -26° (c = 1, CHCb)

45

4. példa

(-)-cisz-14-meLoxikarbonil-14-hidroxiamino- 14,15-dihidro-ebuvnamenin (3cC, 16cC, 14/314) 50 (11, Z = -NH-0-)

375 ml metanol és 135 ml tömény kénsav oldatában 30 nC-on 50 g cisz- —etil— -l,2,3,4,6,7,12,12b<x-oktahidro-indolo[2,3-aJki- 55

nolizin-lp-il-piroszőlősav-metilészter-oximot oldunk és 1 órán át 60 °C-on melegítjük. Visszahűtés után 1500 g jeges vizre öntjük a reakcióelegyet és tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9-re lúgosítjuk, 350 ml 60 diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztás után vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot 50 ml metanolból kristályosítjuk. Szű-65

rés és szárítás után 32,7 g (67,4%) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 200-202 °C (bomlik)

KPd: -34° (c = 1, CHCb)

5. példa

(-)-trnnsz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-ll,15-dihidroeburnamenin (3cC, I6ß) (II, Z = -NH-0-)

12 g (-)-transz-l —etil—1,2,3,4,6,7,12,— 12bcí-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin K-il-piroszólősav-metilészter-oximot 90 ml metanol és 33 ml tömény kénsav elegyében oldunk és 1 órán át 60 °C-on melegítjük. Visszahűtés után 360 g jeges vizre öntjük a reakcióelegyet és tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal pH - 9-re állítjuk. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, 60 °C-on szárítjuk, benzolból kristályosítjuk.

7,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, 60%. Olvadáspont: 107-108 °C.

KPd: -60,6° (c = l, CHCb)

6. példa

cisz-Spiro-( 14,15-dihidro-ebnrnameninl 14,3'-(5’-butil-1,2,5-oxadiazin-4’, 6'-dión (3a), 16a, 14/3N) (I, Z = -NH-Ü-)

10 g (-)cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-l4,15-dihidro-eburnamenin, 20 ml butil-izocianát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 90 percig 80 °C-on melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml acetonból kristályosítjuk. Szűrjük, kétszer 3 ml acetonnal mossuk.

4,8 g 238-240 "C-on olvadó cím szerinti anyagot nyerünk.

Termelés: 40%.

KPd: -14,1° (c = 1, CHCb)

7. példa

14-dezoxi-l4-amino- vinkamin-(3a, 16a,- 14aN) és 14-dezoxi-14-amino-epivinkamin (3a, 16a, 14ßN) (II) epimerkeverék előállítása és elválasztása.

40 g (-)-cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-14,15-dihidro-eburnamenint 200 ml jégecetben oldunk és 4,0 g 10%-os csontszenes palládium katalizátorral 106 Pa túlnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után az elegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánnal felvesszük és vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9-re állítjuk a reakcióelegyet. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat

6