201760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-spiro-heterociklusos-14,15-dihidro-eburnamenin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 IIU 201760 A 6 reakcióját valamilyen dipoláros-aprotikus oldószerben, például dinietil-formamidban, vagy valamilyen aprotikus oldószerben, például letrahidrofuránban hajtjuk végre, 60-100 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 2-16 óra lehet. A reakcióban előnyösen a (II) általános képletű vegyuletek bázisformáját alkalmazzuk, de kiindulhatunk a savaddiciós só formából is, ez esetben a sóból a bázisformát ismert módon felszabadítjuk. A reakció folyamán a (IV) általános képletű intermedier keletkezik először, amelynek 14-es helyen történő gyürűzárásával jön létre az (1) általános képletű 14,15-dihidro-eburnamenin célvegyiilet. A (IV) általános képletű vegyidet gyűrűzárásának reakciókörülményeit főként a Z szubsztituens határozza meg, de befolyásolja a szerves izocianát Ki csoportjának milyensége is. Az a) eljárás szerint, Z = oxigénatom vagy -NH-O- csoport jelentese esetén reakció a (IV) általános képletű vegvulet keletkezésén keresztül, annak elkülönítése nélkül előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten, 2-8 óra reakcióidő alatt végbemegy. A b) eljárás szerint, vagyis ha Z helyén á-'N-R3 csoport van, ahol R3 = hidrogénatom, a reakció célszerűen 60-80 °C hőmérsékleten, 5-16 óra alatt játszódik le. A b) eljárás szerint, vagyis ha Z O N-íí3 esetén K3 jelentése hidrogénatom, a továbbiakban úgy járunk el, hogy a kapott (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben izolálás után, vagy izolálás nélkül oldószercserével a Z helyén a megfelelő csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyülelté (Z =jíN-R3, IÍ3 = hidrogénatom) alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyüiet gyűrüzárását ez esetben valamilyen protikus oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban, etanolban, valamilyen alkálifém-1-4 szénatomos-alkobolét jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén, tehát gyakorlatilag 60°-80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A teljes reakcióidő így körülbelül 0,5-4 óra. A kapott (I) általános képletű vegyuleteket, ha Z = ON-Rn esetén R3 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben alkilezéssel az R3 helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot viselő (1) általános képletű alkilezett származékokká alakíthatjuk. Az alkilezési reakciót szokásos módon, valamilyen poláros oldószerben, így például klórozott szénhidrogénekben, előnyösen diklórmetánban vagy diklóretánban hajthatjuk végre, valamilyen diakil-szulfát, így például dinietil- vagy dietil-szulfát és valamilyen aikálifém-hidroxid, előnyösen nátrium-hidroxid, valamint egy fázistranszfer katalizátor, például Letrabutil-ammónium-hidroxid jelenlétében. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (IV) és (1) általános képletű vegyületek kinyerését ismert módon, az alkalmazott oldószerből való kristályosítással végezhetjük. Az (1) általános képletű új 14-spiro heterociklusos 14,15-dihidro-eburnamenin-származékokat kivánt esetben savaddiciós sókká alakíthatjuk. A savaddiciós sóképzést valamilyen közömbös oldószerben, például valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, vagy valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, így éterben, acetonban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált sót a reakcióelegyböl valamilyen alkalmas módon, pl. szűréssel elkülönítjük. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogvoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilérd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivóanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitélásával, keverésével, granulálásival és préselésével történhet. A készítmények további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. A találmány közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa (+)-cisz-Spiro-(14,15-dihidro-ebuvnameninl-14,5’-(3'-metil-oxazolidin-2',4 ’-dión) (3rC, 16<x, 14ß0) (I, f - 0 fii - metil) 2 g vinkamint, 6 ml metil-izocianátot és 20 ml dimetil-formamidot 3 órán át 80 °C-on keverünk, melegítünk. A reakció lejátszódásét vékonyréteg-kroniatográfiával követjük. A reakció befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, a maradékot 20 ml 2%-os sósavval kezeljük, csontszénnel derítjük, szűrjük. A szürletet vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9-re állítjuk. A ki-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
