201760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-spiro-heterociklusos-14,15-dihidro-eburnamenin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201760 A 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü uj 14-spiro heterociklusos 14,15-dihidro-eburnamenin-származókok - ahol Ki jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-c so porttal szubsztituált fenil-csoport; Z jelentése oxigénatom, -NH-O- vagy j;N-R.i csoport, ahol K.3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - és savaddiciós sóik előállítására, oly módon, hogy a) valamely (11) általános képletü 14,15-dihidro-eburrianienin-származékot - ahol Z jelentése oxigénatom vagy -NH-O-csoport, Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - vagy savaddiciós sóját valamilyen (111) általános képletü szerves izocianát-származékkal - ahol Ki jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletü új 14,15-dihidro-eburnamenin-származékot - ahol Rí, Rí és Z jelentése a fenti - elkülönítés nélkül melegítjük, vagy b) az (1) általános képletü vegyúletek szükebb körébe eső, Z helyén >N-Ks csoportot tartalmazó - ahol K.i = hidrogénatom - vegyúletek előállítása esetén valamely (11) általános képletü 14,15-dihidro-eburnamenin-származékot - ahol Z és R2 jelentése a fenti - vagy savaddiciós sóját valamilyen (III) általános képletü szerves izocianát-származékkal - ahol Rí jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletü új 14,15-dihidro-eburnameriin-származékot - ahol Ri, Z jelentése a fenti és R2 jelentése 1-4 szénatomos-alkil-esoport - kívánt esetben izolálás után valamilyen alkálifém- 1-4-szénatomos alkoho láttál reagáltatjuk, és kivan t esetben b) eljárással kapott olyan (I) általános képletü vegyÖleteket, ahol Rí jelentése a fenti és Z = ^ N-R3 jelentése esetén R3 hidrogénatomot jelent, alkilezzi'ik, és kivánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületeket, ahol Rí és Z jelentése a tárgyi körben megadott, savaddiciós sókká alakítjuk. Ismeretes, hogy az eburnánvázas vegyuletek, így a természetes ( + )vinkamin, a vinkamon, valamint származékaik, így például az apovinkaminsav észterek (Cavinton) igen kedvező élettani hatásokkal rendelkeznek, gyógyászati alkalmazásuk fő területei az értagitás, illetve az agj'i oxigénellátás javítása. Azt találtuk, hogy ezektől az ismert vegyulel.ektöl az eburnánváz 14-es helyén kapcsolódó szubsztituensek tekintetében eltérő új (I) általános képletü spiro-hetorociklusos vegyúletek, valamint gyógyászatiig alkalmazható sóik és sztereoizonierjeik a fenti hatásoktól eltérő farmakológiai hatásokkal, nevezetesen főként antioxidáns szövetvédö, neurocytoprotcktiv vagy asphyxias anoxia elleni hatásokkal rendelkeznek, Így dementia ellenes szerként alkalmazhatók. Az általános képletekben Ri, R2 és R.i Cl-* alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metii, etil-, n-propil—, i-propii, n-butii, szek-butil- és terc-butiicsoport lehet. Rí jelentése aril-csoportként például fenil-csoport lehet, amely adott esetben 1-3 halogénatommal, Így fluor-, klór-, brómatommal, vagy 1-3 alkoxi-csoporttal, így például etoxí- vagy metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva. Az (I) általános képletü vegyületekben a C/D gyűrűk kapcsolata cisz és transz lehet. A vegyületek 3-as szénatomján lévő hidrogénatom és a 16-os szénatom etil-csoportja egymáshoz viszonyítva cisz gyürükapcsolat esetén cisz, transz gyürükapcsolat esetén transz térállású lehet. A 14-es helyen lévő szubsztituens cf vagy ű jelölése az E gyűrűhöz kapcsolódó Z csoportban lévő heteroatomnak az E gyűrűhöz viszonyított axiális vagy ekvatoriális helyzetét jelenti. A fentiekből következően az (I) vegyúletek különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. Vizsgálataink szerint a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között a kiindulási (II) vegyület sztereokémiái konfigurációja megmarad az (I) célvegyületekben, a reakció a konfigurációt nem érinti. A találmány szerinli eljárásokkal előállított (I) általános képletü 14-spiro-heterociklusos eburnamenin származékok újak. A 14- -es helyen ilyen szerkezetű szubsztituenseket tartalmazó eburnánvázas vegyületeket ez idáig még nem állítottak elő. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiig aktívak, dementia ellenes szerként alkalmazhatók. Ezért a találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületeket vagy savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A Z helyén oxigénatomot viselő kiindulási anyagokat a 182 380 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetettek szerint valamilyen oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizin-oxiin-észter-származék vizes kénessavas vagy kénessav-sós kezeléséx'el állítjuk elő. A Z helyén -NH-O-csoportot viselő kiindulási anyagokat a 186 891 számú magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint valamilyen indolo-kinolizin-piruvát-oxim-ész térből állítjuk elő kénsavas-alkoholos kezeléssel. Azokat a (II) általános képletü kiindulási vegyületeket, ahol Z jelentése =NH csoport, a Z helyén -NH-O- csoportot tartalmazó általános képletü vegyúletek bői állítjuk elő, katalitikus hidrogénezéssel, a 4. példában ismertetettek szerint. A katalitikus hidrogénezést valamilyen protikus oldószerben, előnyösen ecetsavban, l-lOdO5 Pa nyomáson hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárásokkal előállított vegyúletek farmakológiai hatását, nevezetesen jelentős antioxidáns (lipidperoxidációt gátló) hatását az alábbi vizsgálatokkal bizonyítottuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
