201759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
11 HU 201759 B 12 száig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot kevés metanollal eldörzsöljük, a kivált kristályokat leszívatjuk és etil-acetát-metanol elegyből, csontszenes derítést alkalmazva átkristályosítjuk. Az igy tisztított termék tömege 19,8 g (az elméletileg számítottnak 46%-a), olvadáspontja 223-224 °C. 9. példa 5-[[N-Metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil ]-5,10- dihidro-1 lH-dibenzo[b,e ][l,4Jdiazepin-ll-on-hidrok lórid A vegyületet a 8. példában megadottak szerint eljárva, 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e)[l,4]diazepin-ll-onból és 1- -metil-2-[2-(metil-araino)-etil]-pirrolidinből állítjuk elő. A kitermelés az elméletileg számítottnak 42%-a. Etil-acetát és metanol elegyéból kristályosítva a termék olvadáspontja 208-210 °C. 10. példa ll-[[ N-Etil-f 2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3- bj[ 1,4 )benzodiazepin-6-on 5,7 g (0,02 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]{l,4]benzodiazepin-6-on, 2,8 ml trietil-amin és 50 ml N,N-dimetil-forraamid elegyéhez cseppenként 3,1 g (0,022 mól) 2-[(2-etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidint adunk, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Az oldószer elpárologtatás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is a mozgó fázis metilén-diklorid és metanol 9:1 arányó elegye. Az eluátumot bepóroljuk, és kálium-karbonát-oldat, valamint etil-acetát keverékével összerázzuk. Az oldószer elpárologtatósa után visszamaradó kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát elegyéból átkristályositva 0,98 g (12%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 159- -160 ~°C. 11. példa 11 -[[ N-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4Jbenzodiazepin-6-on 3,2 g (0,01 mól) 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 1,6 g (0,01 mól) 2-[2-(etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidin 100 ml acetonitriles oldatához 3 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztillóljuk, a maradékot vízzel elkeverjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A terméket előbb kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 70:30:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva mozgós fázisként, majd az eluátum bepárlásával keletkező kristályokat diizopropil-éter és metanol elegyéból átkristályositjuk. A kitermelés 0,15 g, 3,5%-a az elméletinek. A tisztított termék olvadáspontja 164-165 °C. 12. példa 5-[ [N-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-aminoj-acetil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e]~ [1,4 ]diazepin-ll-on A vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,el[l,4]diazepin-ll-onból és 2-[2-(etil-amino)-eül]-l-metil-pirrolidinből a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő. A kitermelés 3,5%-a az elméletinek. Merck gyártmányú F 254 lemezen, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 70:30:5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a termék Rf értéke 0,65. 13. példa ll-[[N-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-aminoJ-acetilJ-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on A vegyületet ll-(klór-acetil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-bl[l,4]benzodiazepin-5-onból és 2-[2-(etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidinból a 11. példában bemutatott eljárással állítjuk elő. A kitermelés az elméletileg számítottnak 13%-a. Diizopropil-éter, etil-acetát és aceton elegyéból kristályosítva a termék olvadáspontja 139-140 “C. 14. példa Hatóanyagként 5 mg ll-[[N-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6- -ont tartalmazó tabletta előállítása Minden egyes tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza: Hatóanyag 5,0 mg Tejcukor 148,0 mg Burgonyakeményitő 65,0 mg Magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg A burgonyakeményítőból melegen 10%-os nyákot készítünk. Összekeverjük a hatóanyagot, a tejcukrot és a burgonyakeményitő maradékát, és a fenti nyákkal egy 1,5 mm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
