201756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-pirrolo[1,2-b]izokinolin-dion-oxim-származékok előállítására
3 HU 201756 B 4 2. Példa l,10a-Dihidro-7-fluor-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5HJ-dion előállítása 50,00 g (±)-l-[(3-fluor-fenil)-melil]-5- -oxo-2-pirrolidinkarbonsav 450 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához 27,48 g tionil-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett 5 órán át forraljuk. Az oldat infravörös spektruma azt mutatja, hogy sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C-ra hütjük és 84 g alumínium-kloridot adunk hozzá részletekben erős keverés mellett. A reakció exoterm, és lassú gázfejlődés kiséri. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jégdarabokat és vizet adunk. A kétfázisú elegyet ezután szétválasztjuk, a vizes fázist 4x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 69,73 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 37,23 g 7-fluor izomert és 4 g 9-fluor izomert nyerünk. A 7- - fluor-izomert 400 ml etil-acetátból átkristályosítva 28,63 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 160-163 °C.Elemzési eredmények a C12H10FNO2 képlet alapján: számított: C%=65,70, H%=4,60, N%=6,39; talált: C%=65,60, H%=4,68, N%=6,27. 3. Példa 7-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[ 1,2-bJizokinolin-3,lO[2H,5Hj-dion előállítása 25,37 g (±)—1—[(3—klór—fenil)—metil]—5—-oxo-2-pirrolidinkarbonsav 20 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 13,09 g Lionil-kloridot, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett, a nedvesség kizárásával 6 órán át forraljuk. Az infravörös spektrum szerint az oldatban sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakén át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erős keverés mellett, a nedvesség kizárásával részletekben 40 g alumínium-kloridot adunk hozzá. A reakció enyhén exoterm, és a reakció során szilárd anyag kiválása indul meg. A lombikot időnként gőzfürdőben melegítjük a reakciósebesség növelésére. Minden melegítés után hagyjuk, hogy a gázfejlódés csillapodjon. Amikor a melegítés már nem hoz létre gázfejlűdést, a reakcióelegybe jégdarabokat adunk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesitett szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A reakcióelegyet vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet vákuumban szűrjük. Ily módon 11,56 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot éjszakán ót vákuumban szárítjuk. Az etil-acetátos mosóoldatok bepárlásával 10,30 g szilárd anyagot nyerünk. TLC elemzés alapján - szilicium-dioxidon, etil-acetáttal - azt találtuk, hogy a két termék azonos összetételű. Az egyesített szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 16,35 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot 250 ml etil-acetátból átkristályositva 12,0 g szilárd terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 150,5-154 °C. Elemzési eredmények a C12H10CINO2 képlet alapján: számított: C%=61,16; H%=4,28; N%=5,94; talált: C%=60,79; H%=4,41; N%=5,89. 4. Példa 9-Klór-l,10a-dihidvo-pirrolo[l,2-b Jizokinolin-3,10[2H,5H]~dion előállítása HPLC eljárással, szilikagél és etil-acetát eluens alkalmazásával 9-klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5Hj-diont különítünk el kisebb termékként olyan reakcióelegyböl, amely 7-klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-diont is tartalmaz. Két reakcióból összesen 3,55 g 9-klór-izomert nyerünk. Ezt az izomert 100 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,03 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 198-202 °C. Elemzési eredmények a C12H10CINO2 képlet alapján: számított: C%=61,16, H%=4,28, N%=5,94; talált: C%=60,79, H%=4,38, N%=5,83. 5. Példa l,10a-Dihidro-pirrolo[ l,2~b)izokinolin-3,10[2H,5H]-dion-oxim előállítása 20 ml 95%-os etanolban lévő 2,5 g 1,10a-díhidro-pirrolof l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion, 10 ml vízben lévő 1,72 g hidroxil-amin-hidrogén-kiorid és 10 ml vízben lévő 3,7 g nátrium-acetát-trihidrát elegyét 7 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A termék a reakcióelegyból kikristályosodik. Ily módon 2,2 g kristályos terméket kapunk. Ezt 95%-os etanolból átkristályositva 1,4 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 206-209 °C. Elemzési eredmények a C12H12N2O2 képlet alapján: számított: C%=66,65, H%=5,60, N%=12,95; talált: C%=66,36, H%=5,59„ N7.=12,93. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
