201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201755 B 14 B. A találmány szerinti vegyületek előállítása 6. példa 3,32 rész l-(2-bróm-etil)-4-etil-l,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ont elkeverünk 4,65 rész l-[(5-metil-2-furil)-metil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-aminnal, 1,6 rész nátrium-karbonáttal és 45 rész N,N-dimetil-acetamiddal és 80 °C-on még egy éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen átszűrjük' és triklór-metán/raetanol = 96/4 eleggyel átmossuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert eltávolítjuk. A viszszamaradó anyagot etán-dioát sóvá alakítjuk metanol jelenlétében. A sót leszűrjük, szárítjuk, ily módon 5,2 rész (55%) a következő vegyületet nyerjük: l-etil-l,4-dihidro-{4-[4- -{ll-/(5-metil-2-furil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil}-5H-tetrazol-5-on-etán-dioát (1:2), op. 190,5 °C (22. vegyület). 7. példa 3,9 rész 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2- -metanol-metánszulfonát (észter) 7,4 rész 3- -[(5-metil-2-furil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 5,3 rész nátrium-karbonát és 90 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét egy éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = = 96/4). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluenst elpárologtatjuk, a maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk metanolban. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk, ily módon, 2,2 rész (23%) következő vegyületet nyerünk: N-{1- -[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]-4- -piperidinil}-3-[(5-metil-2-furil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b)piridin-2-amin-etán-dioát (1:2), op. 222,3 °C (14. vegyület). 8. példa 1,2 rész l-klór-2-etoxi-etán, 3,1 rész 3- -[(2-metil-3-furil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 1,6 rész nátrium-karbonát és 45 rész N,N-dimetil-formamid keverékét 70 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a reakciókeveréket 50 rész vízbe öntjük, petrol-étert adagolunk hozzá, keverjük, a kikristályosodó terméket leszűrjük, vízzel, majd petrol-éterrel mossuk és l,l’-oxi-biszetánnal elkeverjük. A kapott terméket leszűrjük, száritjuk, ily módon 1,6 rész (38,1%) következő vegyületet nyerünk: N-[l-(2-etoxi-etil)-4-piperidinil]-3-[(2-metil-3-furil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- -amin-dihidrát, op. 84,5 °C (32. vegyület). 9. példa 1,82 rész 3-bróm-l-propén, 7,4 rész 3- -[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-aminetán-dioát (2:1), 4,2 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 120 rész etanol keverékét egy éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket ezután szűrjük, a szűrletet betöményitjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk, a terméket triklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot száritjuk, szűrjük, majd betóményitjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 95/5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (E)-2-butén-dioát sóvá alakitjuk 2-propanon és metanol elegyében. A kapott sót szűrjük, szárítjuk, amikor is 2 rész (23%) következő vegyületet nyerünk: 3-[(5-metil-2-furil)-metilJ-N-[l-(2-propenil)-4-piperidinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (E)-butén-dioát (1:2), op. 172,7 °C (5. vegyület). 10. példa 2 rész poli(metilén-oxi), 4,5 rész 3—[(5— -metil-2-furil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, 1 rész 4%-os metanolban oldott tiofén és 100 rész metanol keverékét normál nyomáson 50 °C hőmérsékleten 2 rész 5%-os szénhordozós platina-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort diatómaföldön leszűrjük, a szűrletet betóményitjük, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 96/4, ammóniával telített atmoszféra), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből átkristályositva 0,7 rész (14,3%) következő vegyületet nyerünk: 3-[(5-metil-2-furil)-metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 131 °C (1. vegyület). 11. példa 5 rész tetrahidrofuránban oldott acetaldehid, 3,1 rész 3-[(5-metil-2-furil)-metil]-N“(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2- -amin, 4,5 rész tetrahidrofurán, 1 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat, és 200 rész metanol keverékét normál nyomáson szobahőmérsékleten 1 rész 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöraé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
