201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201755 B 16 nyitjük, a visszamaradó anyagot (E)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk etanolban, a kapott sót szűrjük, szárítjuk, amikor is 2,2 rész (38,5%) következő vegyületet nyerünk: N-(l-etil-4-piperidinil)-3-[(5-metil-2-furil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (E)-2-butén-dioát (1:2), op. 205,4 °C (4. vegyület). 12. példa 1,1 rész 3-butén-2-on, 4,7 rész 3—[(5— -metil-2-furil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin és 120 etanol keverékét 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményitjük, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 96/4), a kapott tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etán-dioát sóvá alakítjuk metanolban. A kapott sót ezután leszűrjük, egy éjszakán át vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is 1,8 rész (21,3%) következő vegyületet nyerünk: 4-{4-{[3-/(5-metil-2-furil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidinil}-2-butanon etán-dioát (1:2), op. 164,1 °C (41. vegyület). 13. példa 4,5 rész 2-(fenoxi-metil)-oxirán, 4,65 rész l-[ (5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin és 120 rész metanol keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 3,1 rész (44,8%) következő vegyületet nyerünk: 4—{[ 1— -/(5-metil-2-furil)-metil/-lH-benzimidazol-2- -il]-amino}-alfa-(fenoxi-metil)-l-piperidin-etanol, op. 164,8 °C (25. vegyület). 14. példa 0,7 rész izocianát-metán, 2,5 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-[(5-metil-2-furil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin és 135 rész tetrahidrofurán keverékét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 1,2 rész (41,1%) következő vegyületet nyerünk: N-metil-N’-{2-[4-{[l-/(5-metil-2-furanil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amin)-l-piperidinil]-etilj-karbamid, op. 200,1 °C (40. vegyület). 15. példa 11,5 rész N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amino és 144 rész N,N-dimetil-formamid keverékéhez keverés közben 5 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk, a keverést 1 órán át még szobahőmérsékleten folytatjuk, majd hozzáadunk cseppenként N,N-dimetil-formamidban oldott 12,8 rész 2-(klór-metil)-pirazint. Az adagolás befejezése után a keverést még 2 órán át folytatjuk 50 °C hőmérsékleten, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük, a terméket triklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 96/4, ammóniával telített atmoszféra), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből átkristályositjuk, szűrjük, szárítjuk, amikor is 1,5 rész (9,3%) N-(l-metil-4-piperidinil)-l-(2-pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-amint nyerünk, op. 169,3 °C (69. vegyület). A fenti 6-15. példák szerint eljárva a következő 1. táblázatban összefoglalt vegyületeket állítottuk még elő. Az egyes vegyületek előállításánál alkalmazott eljárást a táblázat 2. oszlopában a .példa száma’ feliratú oszlop tartalmazza. 5 10 15 20 25 30 35 40 10
