201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201755 B 12 etil—4-{[ 1-/(5- metil- 2-furanil)-metil/- lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-6-amino}-l-piperidinkarboxiláti op. 155|2 °C (18. kiindulási anyag), etil-4-{[3-/(3-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-kar-boxilát (19. kiindulási anyag), etil-4-{[3-/(5-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazol4,5-c]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-kar-boxilát (20. kiindulási anyag), etil-4-{[3-{[5-(l-metil-etil)-2-furanil]-metil}--3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-6-amino}-l-pi-peridin-karboxilát (21. kiindulási anyag) és etil-4-{[3-/(4-metil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino]}-l-piperidin-kar-boxilát (22. kiindulási anyag). 3. példa 4,6 rósz 50% os nátrium-hidrid diszperzióhoz keverés közben hozzáadunk 450 rész N,N-dimetil-formamidot, majd kis részletekben 57,6 rész etil 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-1-piperidin-karboxilátot nitrogén atmoszférában. Az adagolás befejezése után a keverést még 30 percig szobahómérsékleten folytatjuk, majd hozzáadunk 27 rész 3-(klór-metil)-2-metil-furánt hűtés közben cseppenként. Az adagolás befejezése után a keverést még egy órán át folytatjuk, majd vizet csepegtetünk a rakciókeverékhez és a terméket 4- -metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, betöményitjük és a visszamaradó anyagot l,l’-oxi-biszetánnal elkeverjük. A kapott szilárd terméket leszűrjük, kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol 95/5), a tiszta frakciókat összegyűjtjük és betöményitjük. A visszamaradó anyagot l,l’-oxi-biszetánnal elkeverjük, a terméket leszűrjük, száritjuk, amikor is 37,5 rész (19%) etil-4-{[l-/(2-metil-3-furanil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilátot nyerünk, op. 150,4 °C (23. kiindulási anyag). A fentiekhez hasonlóan eljárva a kővetkező vegyületet állítottuk még elő: etil—4—{[ 1— -(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilát, op. 156,2 °C (24. kiindulási anyag). 4 4. példa 20,5 rész etil-4-{[l-/(5-metil-2-furanil)-metil/-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-amino}-1-piperidin-karboxilétot elkeverünk 40 rész kálium-hidroxiddal és 240 rész 2-propanollal és egy éjszakén át visszafolyatés közben melegítjük. Ezután a reakciókeveréket betőményitjük, a maradékot vízben oldjuk és á terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot ezután száritjuk, szűrjük, betöményitjük, a maradékot 2-propanonból kikristályositjuk, a kapott terméket szűrjük, szárítjuk, ily módon 15 rész (88%) l-[(5-metil-2- -furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-imidazo(4,5-c]-piridin-2-amint nyerünk, op. 185,6 °C (25. kiindulási anyag). A fentiek szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítottuk még elő: N-(4-piperidinil)-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrobromid-monohidrét, op. 223,5 °C (27. kiindulási anyag), 3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 120 °C (28. kiindulási anyag), 3-[(2-metil-3-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 165 °C (29. kiindulási anyag), 3-[(5-etil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 106 °C (30. kiindulási anyag), l-[(2-metil-3-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin, op. 168 °C (31. kiindulási anyag), 3-( (3-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 160 °C (32. kiindulási anyag), 3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)- 3H-imidazo[ 4,5-c ] piridin-2-amin-hemihidrát, op. 146 °C (33. kiindulási anyag), 3-{[5-(l-metil-etil)-2-furanil]-metil}-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin-dihidroklorid, op. 235 °C (34. kiindulási anyag) és 3-[(4-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, op. 143 °C (35. kiindulási anyag). 5. példa a) 2 rész 2-klór-acetonitrilt elkeverünk 8 rész l-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-aminnal, 3,1 rész nátrium-karbonáttal és 90 rész N,N-dimetil-formamiddal és keverés közben egy éjszakán át 45 °C hőmérsékleten melegitjük. A reakciókeveréket ezután vízbe öntjük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot acetonitril és 2,2’-oxi-biszpropán elegyéból kikristályosítjuk, amikor is 7,3 rész (80,4%) 4-{[l-/(5-metil-2- -furanil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-1-piperidin-acetonitrilt nyerünk, op. 177,3 °C (36. kiindulási anyag). b) 6 rósz 4-{[l-/(5-metil-2-furanil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-acetonitrilt elkeverünk 200 rész metanollal, ammóniával telítjük és normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet betöményitjük, amikor is 6 rész N-[ l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-[(5-metil-2-furanil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint nyerünk (37. kiindulási anyag). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
