201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201755 B 10 és 100 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen 0,01 mg/kg és 1 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk őket. A következő példákban a találmányt közelebbről illusztráljuk. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a megadott mennyiségek minden esetben tömegrészt jelentenek. A. Kiindulási vegyületek előállítása I. példa a) 12,9 rész 4-metil-2-furán-karboxaldehidet, 9,1 rész hidroxil-amin-hidrokloridot, II, 9 rész piridint és 160 rész metanolt egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, majd betőményitjük és a visszamaradó anyagot vízben oldjuk. A kapott anyagot ezután koncentrált sósavval meg savanyítjuk, a terméket l,l'-oxi-bÍ8zetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd betőményitjük, amikor is 14 rész (95,6%) 4- -metil-2-furán-karboxaldehid-oximot nyerünk (1. kiindulási anyag). b) 14 rész 4-metil-2-furán-karboxalder. hid-oximot, 4 rész metanolt és 4 rész 2-propanolt elkeverünk, sósavgázzal telitjük, majd normál nyomáson és szobahőmérsékleten 4 rész 10X-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet 30 °C-on betöményitjük, a visszamaradó anyagot vízben oldjuk és kálium-karbonáttal telitjük. A terméket l,l'-oxi-bÍ8zetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betőményitjük. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfióval szilikagélen tisztítjuk (triklór- metán 95/5, ammóniaatmoszféra), majd a frakciókat egyesitjük, az oldószert eltávolítjuk, amikor is 8 rész (64,2%) 4-metil-2-furán-metán-amint nyerünk (2. kiindulási anyag). c) 10,4 rész 2-klór-3-nitropiridint elkeverünk 8 rész 4-metil-2-furán-metán-aminnal, 7,6 rész nátrium-hidrogén-karbonáttal és 120 rész etanollal, majd egy ' éjszakán át visszafolyatás mellett keverjük. Ezután betóményitjük, a maradékot vízben oldjuk, 1,1’-oxi-biszetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betőményitjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán), a frakciókat egyesitjük, az eluenst elpárologtatjuk, amikor is 14,9 rész (91,2%) N-[ (4-metil-2-f uranil )-metil]-3-nitro-2-piridin-amint nyerünk (3. kiindulási anyag). d) 14,9 rész N-[(4-metil-2-furanil)-metil)-3-nitro-2-piridin-amint elkeverünk 2 rész 4X-os metanolban oldott tiofénnel és 320 rész metanollal, normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 rész 5X-os szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, a szúrletet betöményitjük, amikor is 14,2 rész (100X) NMté-metil-2-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamint nyerünk (4. kiindulási anyag). A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: N1-[(5-metil-2-furanil)-metil]-l,2-benzol-diamin (5. kiindulási anyag), N2-[(5-metil-2-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamin (6. kiindulási anyag), N2-[(2-metil-3-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamin (7. kiindulási anyag), N2-[(5-etil-2-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamin (8. kiindulási anyag), N4- [ (5-metil-2-f uranil )-metil]-3,4-piridin- diamin (9. kiindulási anyag), N2-[(3-metil-2-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamin (10. kiindulási anyag), N3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-3,4-piridin-diamin (11. kiindulási anyag), N2-{[5-(l-metil-etil)-2-2-furanil]-metil}-2,3- -piridin-diamin (12. kiindulási anyag), 2. példa a) 68,5 rész etil 4-izoctiocianát-l-piperidin-karboxilótot, 58 rész N2-[(5-etil-2-furanil)-metil]-2,3-piridin-diamint és 450 réBZ tetrahidrofurán egy éjszakán át visszafolyatás közben melegítünk, majd betőményitjük, a maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-metán/metanol = 97/3), majd a tiszta frakciókat egyesítjük, betőményitjük és a visszamaradó anyagot l,l’-oxi-biszetánnal elkeverjük. A terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 50 rész (44,4X) etil-4-{[(/2-{[(5- -etil-2-furanil)-metil]-amino}-3-piridinil/-amino)-tioxo-metil]-amino}-l-piperidin-karboxilátot nyerünk (13. kiindulási anyag). b) 50 rész etil-4-{[(/2-{[(5-etil-2-furanil)-metil]-amino}-3-piridinil/-amino)-tioxo-- metil ]-amino}- 1-piperidin- karboxilátot, 32,4 rész higany(II)-oxidot és 480 rész etanolt 1 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd diatómaföldón szűrjük, a szűrletet betőményitjük, a visszamaradó anyagot l,l'-oxi-biszetánnal elkeverjük, a kikristályosodott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 38 rész (83,IX) etil-4-{[3-/(5-etil-2-furanil)-metil/-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilátot nyerünk, op. 111,1 °C (14. kiindulási anyag). A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: etil-4-{[l-/(5-metil-2-furanil)-metil/-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilát-hemihidrát, op. 150,1 °C (15. kiindulási anyag), etil-4-{[3-/(5-metil-2-f uranil )-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilát (16. kiindulási anyag), etil-4-{[3-/(2-metil- 3-f uranil )-metil/-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-amino}-l-piperidin-karboxilát, op. 153,7 °C (17. kiindulási anyag), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
