201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201755 B 8 S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog: Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966)]. Azon (I) általános képletül vegyületek, amelyek képletében L jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport, E- és Z-formában is előfordulhatnak. Az E- és Z-jelöléseket ismert módon értelmezzük [J. Org. Chem., 35, 2849- -2867 (1979)]. Az (I) általános képletű vegyÖletekből a tiszta sztereoizomer-formákat ismert módon választjuk el. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerrel, Így például szelektív kristályosítással vagy kromatografálással, például ellenáramú eloszlással, választjuk el, az enantiomereket diasztereomer sójuk optikailag aktiv savakkal való szelektiv kristályosításával választjuk el. A tiszta sztereoizomereket úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként a megfelelő sztereoizomer vegy Öleteket alkalmazzuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikus módon megy végbe. Az eljárás során kapott cisz- és transz-diasztereomer racémát vegyületeket rezolválással optikai izomerjeikké [cisz(+), cisz(-), transz(+), transz(-)] választhatjuk szét a szakterületen ismert eljárások segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek előállítása természetesen szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek, ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint sztereoizomerjei értékes gyógyhatással rendelkeznek, különösen hatásos antihisztamin-szerek, mint azt a hatástani vizsgálatok sorén igazoltuk. A vizsgálatokat a következő irodalmi helyen leírtak szerint végeztük: Arch. Int. Pharmadocyn. Ther. 251, 39-51 (1981), és a következő ismert módszereket alkalmaztuk: .Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality'-teszt, .Histamine antagonism in Guinea-Pig'-teszt és az .Ascaris Allergy test in Dogs'-teszt. Az említett antihisztamin tulajdonságokon kívül a találmány szerinti eljárással nyert bizonyos vegyületek szerotonin-antagonizmust is mutatnak. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, azok savaddíciós sóit vagy sztereoizomerjeit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ezen gyógyszerkészítmények különösen értékes farmako-kinetikai profillal rendelkeznek, különösen bizonyos vegyületek mutatnak gyors antihisztamin hatást. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények különösen előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás megbetegedések, így például a következő betegségek esetében: allergiás nátha, allergiás kötőhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma. A találmány szerinti eljárással különböző adagolásra alkalmas készítményeket állíthatunk elő. Az eljárás során a hatóanyag hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal keverjük el, amely hordozóanyagot a készítmény formájának megfelelően választunk meg. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények általában egységdózisok, amelyek orális, rektális, perkutan vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Az orális alkalmazásra alkalmas készitményeknél hordozóanyagként például vizet, glikolokat, olajat vagy alkoholokat alkalmazunk folyékony készítmények, így például szúszpenziók, szirupok, elixírek vagy oldatok előállításához; továbbá szilárd hordozóanyagot, így például keményítőket, cukorféléket, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, dezintegrátor-anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Miután igen kedvező az adagolási módja, különösen előnyösek a tabletta és a kapszula készítmények. A parenterális készítmények előállításánál hordozóanyagként általában steril vizet alkalmazunk, amely még adott esetben egyéb adalékanyagot, igy például oldást elősegítő anyagot is tartalmazhat. Az injekciózható oldatokat általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot sóoldatban, glükózoldatban vagy ezek keverékében oldjuk. Az injekciózható szuszpenziókészítményeket szintén megfelelő folyékony hordozóanyagok, továbbá szuszpendálószerek segítségével állítjuk elő. A perkután adagolásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag adott esetben még behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesitőszert is tartalmaz, amelyek nem fejtenek ki káros hatást a bőrre. Ezen anyagok vagy a bőrön való alkalmazást vagy a készítmény előállítását segítik elő. A készítményeket különböző módon, így például transzdermális krémek vagy kenőcsök formájában állítjuk elő. A vizes készítmények előállításához különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek addíciós sói, mivel ezek vizben való oldhatósága jobb, mint a megfelelő bázisé. A találmány szerinti készítményeket különösen előnyösen egységdózisok formájában állítjuk, amelyek a kívánt hatás eléréséhez szükséges hatóanyag mennyiséget a szükséges gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ilyen egységdózisok például a tabletták, kapszulák, pirulák, poranyagok, ostyák, injekciózható oldatok vagy szuszpenziók, valamint különböző kanalas készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket melegvérű állatok allergiás megbetegedései esetében a hatásos mennyiségben adagoljuk. A szükséges menynyiség megállapítása a megfelelő szakember megítélésére van bízva, általában 0,01 mg/kg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
