201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201755 B 6 R7 jelentése amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, amely R7 csoportot R7~*-NH-csoportként jelölünk, úgy állítunk elő, hogy (X) általános képletű izocianát-vegyületet (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót az E reakcióvázlaton mutatjuk be. A (X) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását általában inert oldószerben, így például éterben, például tetrahidrofuránban végezzük, adott esetben a reakciósebesség fokozása érdekében adott esetben emelt hőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását a szakterületen ismert észterezésivagy amidálási reakciók szerint végezzük. Ennek megfelelően a karbonsavat például reakcióképes származékává, így például anhidriddé vagy savhalogeniddé alakíthatjuk, amelyet azután a (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket megfelelő, amidok vagy észterek kialakítására képes reagenssel reagáltatjuk, így például diciklohexil-karbodiimid, vagy 2-klór-l-metil-piridinium-jodid. A reakciókat általában alkalmas oldószerek jelenlétében végezzük, így például valamely következő vegyületet alkalmazzuk: éter, például tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogén, Így például diklór-metán vagy triklór-metán vagy valamely poláros aprotikus oldószer. A reakciót szükség esetén bázis, így például N,N-dietil-etán-amin jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-e) általános képletű vegyületeket, a képletben L jelentése (b-4) képletű csoport, úgy állítunk elő, hogy (XV) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű piperidin vegyülettel reagáltatunk. A reakciót az I reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XV) és (II) általános képletű vegyületek reagáltatását keverés közben, kívánt esetben melegítéssel, alkalmas oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: alkanonok, például 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, éterek, például tetrahidrofurán, l,l’-oxi-bisz-etán, alkoholok, igy például metanol, etanol, butanol, továbbá poláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel N-alkilezünk. A reakciót a J reakcióvázlaton mutatjuk be. A fenti N-alkilezési reakciót az előzőekben a (III) és (II) vegyületek reagáltatásánál leirt reakciókörülmények között végezzük. Bármely reakció során, a kapott terméket ismert eljárások szerint választjuk el és tisztítjuk, amennyiben szükséges. Az (I) általános képletű vegyületek bázisos karakterűek és ennek megfelelően savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddiciós sók előállításához például valamely következő sav alkalmazható: szerves savak, így például hidrogén-halogenidek, igy például sósav vagy hidrogén-bromid; kénsav, salétromsav, foszforsav; szerves savak, Így például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propénsav, etán-dionsav, propán-dionsav, bután-dionsav, Z-2-bután-dionsav, E-2-butén-dionsav, 2-hidroxi-bután-dionsav, 2,3-dihidroxi-bután-dionsav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. A sókból bázissal való kezeléssel a megfelelő szabad vegyület állítható elő. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott intermedierek és kiindulási anyagok némelyike ismert, némelyike új vegyület. Ezen vegyületeket a szakterületen ismert eljárások szerint vagy hasonló vegyületeknél alkalmazott eljárások szerint állítjuk elő. Néhány ilyen eljárást a következőkben részletesebben ismertetünk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet például a 4 219 559, 4 556 660 és 4 588 722 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint állíthatjuk elő. igy például egy (XXIV) általános képletű vegyületet ciklodeszulfurizélunk, majd a kapott (XXV) általános képletű vegyületról a védőcsoportot eltávolitjuk. A reakciót az O reakcióvázlaton szemléltetjük. A (XXIV) és (XXV) általános képletű vegyietekben a P védőcsoport jelentése hidrogénezéssel vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható védócsoport, igy például fenil-metíl—, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy aril-1-4 szénatomos alkil-alkil-oxi-karbonil-csoport. A (II) általános képletű kiindulási vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű benzimidazol-származékkal reagáltatunk, majd ezt követően a kapott (XXV) általános képletű vegyületból a P védócsoportot eltávolitjuk. A reakciót a P reakcióvázlaton mutatjuk be. A (IX) és (XI) általános képletű vegyületeket például a 4 556 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a megfelelő reagenssel N-alkilezünk, az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál leírtak szerint. Az (I) általános képletből kitűnik, hogy a vegyület több aszimmetriáé szénatomot tartalmaz. Ezen királis szénatomok mindegyike lehet R- vagy S-konfigurációjú. Az R- és S-konfigurációt ismert módon értelmezzük [R. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
