201755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-piperidinil)-biciklusos 2-imidazol-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201755 B 4 jelentése lehet még 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-il-, tienil-, vagy a fentiek szerint szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A1=A2-A3=A4 csoport jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű csoport és L jelentése (b— 1) képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport. További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében -AlkR1 jelentése (1-4 szénatomos alkil)-2-furanil-1-4 szénatomos alkil—,4- (1—4 szénatomos alkil)-2-furanil- 1-4 szénatomos alkil—,3—{1—4 szénatomos alkil)-2-furanil- 1-4 szénatomos alkil-,2-( 1-4 szénatomos alkil)-3-furanil- 1-4 szénatomos alkil-,4-( 1-4 szénatomos alkil)-3- -furanil- 1-4 szénatomos alkil-, 5-(l-4 szénatomos alkil)-3-furanil- 1-4 szénatomos alkilcsoport. A legelőnyösebbek az (I) általános képletű vegyületek közül a 3-[(5-metil-2-furanil)-metil]-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, valamint sztereoizomerjei. A továbbiakban annak érdekében, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, annak bizonyos prekurzor jait és intermedierjeit egyszerűbben fejezhessük ki, az (I*) csoportot D-vel fogjuk jelölni. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel N-alkilezzük. Ezt a reakciót az A reakcióvázlaton mutatjuk be. A (III) általános képletben, valamint számos, a következőkben említésre kerülő intermedierben W és W1 jelentése lehasadó csoport, így például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így például metil-szulfonil-oxi vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport, továbbá W lehet még 1-6 szénatomos alkil-oxi vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport is. A fentiek szerinti N-alkilezési reakciót általában inert szerves oldószerben, így például valamely következő vegyületben végezzük: aromás szénhidrogén, így például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; alkohol, így például metanol, etanol, 1-butanol; keton, így például 2-propanon, 4-metil-2-pentánon; éter, Így például 1,4-dioxén, l,l’-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán; poláros aprotikus oldószer, így például N.N-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetil-acetamid (DMA), dimetil-szulfoxid (DMSO), nitrobenzol, l-metil-2-pirrolidinon. A reakció folyamán felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázisokat alkalmazhatunk, igy például valamely következő vegyületet: alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, hidroxidok, amidok vagy hidridek, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát, kalciura-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, továbbá szerves bázisok, igy például tercier-aminok, így például N,N-dietil-etán-amin, N-(l-metil-etil)-2-propán-amin, 4-etil-morfolin. Bizonyos esetekben jodid-sók adagolása, így például alkálifém-jodid adagolása előnyös. Esetenként a reakciót a reakciósebesség fokozása érdekében emelt hőmérsékleten végezzük. \z (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése (b-1), (b—2), (b-3) vagy (b—4) képletű csoport és amely L csoportot L1!! csoporttal jelölünk, úgy is előállíthatunk, hogy a (II) általános képletű vegyületet a megfelelő, (IV) általános képletű L^O ketonnal vagy aldehiddel reduktív N-alkilezésnek vetünk alá. Az L1=0 vegyület az L1H2 vegyület intermedierje, amelyben két geminális hidrogénatom 0-atommal van helyettesítve és L3= jelentése geminális kétértékű csoport, amely R3-l-6 szénatomos alkilidén, R4-0-l-6 szénatomos alkili— dén-, R6R5-N-l-6 szénatomos alkilién - a képletben R5 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport és R® jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport - vagy R7-C(=0)-Z-l-6 szénatomos alkilidén-csoportol tartalmaz. A reakciót a B reakcióvázlattal írjuk le. A fenti reakciót előnyösen a reakciókeverék katalitikus hidrogénezésével végezzük, alkalmas inert szerves oldószerben, amelyek a szakterületen ismertek a katalitikus hidrogénezési eljárásoknál. A reakciókeveréket keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakciósebesség fokozása érdekében. Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: viz, rövidszénláncú alkoholok, igy például metanol, etanol, 2-propanol; ciklikus éterek, igy például 1,4-dioxán; halogénezett szénhidrogének, így például triklór-metán; N,N-dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid vagy ezen anyagok keveréke. A .szakterületen ismert katalitikus hidrogénezési eljárás' azt jelenti, hogy a rekciót hidrogénatmoszférában, alkalmas katalizátor, igy például szénhordozós palládium-, szénhordozós platina-katalizátor jelenlétében végezzük. Annak érdekében, hogy nem kedvező vagy nem kívánt, további funkciós csoportok hidrogénezését is elkerüljük, a reakciókeverékhez előnyösen megfelelő katalizátormérget, így például tiofént adagolunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése (b—4) képletű csoport, amelyben Z jelentése NH, amely Z csoportot Zl csoportként jelölünk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
