201751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és hatónyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201751 B 6 Rn és R21 együtt egy -(CH2)<jáltalános képletű csoportot képeznek, és az A-gyűrű, B-gyűrű, q és n jelentése a fent megadott - dehidratáljuk, és ii) a kapott vegyületet oxidáljuk, és és iii) kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű merkapto-iroidazol-származék (IV) általános képletű toluolszérmazékkal való kondenzációját savmegkötó szer jelenlétében vagy annak távollétében, inert oldószerben játszathatjuk le. A (IV) általános képletű toluolszármazékban az X reakcióképes csoport bármely olyan csoport lehet, amely a merkaptocsoporttal képes egy C-S-kötés kialakítására. Az X reakcióképes csoport például halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metil-szulfonil-oxi-csoport), aril-szulfonil-oxi-csoport (toluolszulfonil-oxi-csoport, benzolszulfonil-oxi-csoport) vagy egyéb hasonló csoport lehet. Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben egy aminocsoport, egy N-szubsztituált aminocsoport vagy egyéb hasonló csoport van a benzolgyűrűn, kívánt esetben a fenti reakcióban szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóik formájában is használhatók, a fenti savaddiciós sók például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát-, nitrát-, formiát-, oxalátvagy metánszulfonát-sók lehetnek. Másrészről a (III) általános képletű vegyületeket is kívánt esetben szerves vagy szervetlen savaddíciós sóik, például hidrogén-kloridjuk, hidrogén-bromidjuk, szulfátjuk, nitrátjuk, formiátjuk, oxalátjuk, vagy metán-szulfonátjuk; alkálifémsóik - például nátrium- vagy káliumsóik -; alkáliföldfémekkel alkotott sóik - például kalcium- vagy magnéziumsóik -; vagy kvaterner ammóniumsóik - például tetrametil-ammónium-sóik - formájában alkalmazhatjuk a fenti reakcióban. Oldószerként például egy rövidszénláncú alkanolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk. Savmegkötő szerként például szervetlen bázisokat - például alkálifém-hidroxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat és alkálifém-alkoxidokat, alkálifém-amidokat, alkálifém-fluoridokat, alkálifém-hidrideket -, vagy szerves bázisokat - például piridint, tri(rövidszénláncú)alkil-aminokat, (rövidszénláncú )alkil-litiumot, kvaterner ammóniura-hidroxidot [például tetra-(n-butil)-ammónium-hidroxidot) és egyéb hasonló vegyületeket használhatunk. A reakciót előnyösen -20 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. Az (V) általános képletű imidazolszármazékok dehidratélását dehidratálószer jelenlétében végezhetjük, inert oldószerben. Dehidratálószerként például szerves savakat - például hangyasavat, trifluor-ecetsavat, para-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy kámforszulfonsavat -, ásványi savakat- például hidrogén-kloridot vagy kénsavat -, vagy egy halogénezöszer - például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid vagy foszfor-oxi-klorid - és egy bázis - például piridin vagy trimetil-amin - elegyét használhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói formájában is használhatjuk a fenti reakcióban, a fenti sók például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, nitrátok, formiátok, oxalátok, és metánszulfonátok lehetnek. A reakciót előnyösen -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A fenti módon kapott (II) általános képletű vegyületek oxidációját - az (V) általános képletű imidazolszármazékok dehidratációs termékét is beleértve - oxidálószerrel végzett kezeléssel játszatjuk le. Oxidálószerként szokásos oxidálószereket- például peroxisavakat (így meta-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat, vagy perecetsavat), alkólifém-hipokloritokat, alkálifém-kloritokat, alkálifém-perjodátokat, tetra-(n-butil)-ammónium-per jodátot, tercier-butil-hidrogén-peroxidot, jód-oxi-benzolt és egyéb hasonló szereket használhatunk. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolt, metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxént, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk. A reakciót előnyösen -70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -50 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. A reakció termékeként ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben lévő oxidálószert használva egy (I) általános képletű szulfinil-imidazol-származékot (m=l) kapunk, míg ha legalább 2 ekvimoláris mennyiségű oxidálószert használunk, a reakció termékeként (I) általános képletű szulfonil-imidazol-származékot (m=2) kapunk. A fenti reakcióval elóállitott (II) általános képletű köztitermék új vegyület, és az A-gyűrűn és/vagy B-gyűrűn lévő szubsztituenseket kívánt esetben módosíthatjuk vagy más szubsztituensekké alakíthatjuk az oxidációs lépés előtt. Az A- és/vagy B-gyűrűben aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például a megfelelő, nitrocsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
