201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201749 B 2 A találmány tárgya eljárás új éterszármazékok és tioéterszármazékok, és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek nyálkaoldó (mukolitikus) és köhögéscsillapitó (antitusszív) hatásokkal rendelkeznek. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, optikai antipódjaik azaz egyedi enantiomerjeik, optikai antipódjaik keverékei, diasztereomerjeik és diasztereoizomerjeik keverékeinek az előállítására. Az (I) általános képletben Ar jelentése fenilcsoport; Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; B jelentése kémiai kötés, l,3-dioxolán-4,2--diil- vagy l,3-dioxolán-2,4-diil-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom; R jelentése -(CH2)»- vagy -CH2-CH(NH-COR«)- általános képletű csoport; T jelentése 3-piridil-, karboxil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-karbonil- vagy piridil-metil-amino-karbonil-csoport; n értéke 1 vagy 2; Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy ha B jelentése kémiai kötés, akkor X jelentése kénatom, R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és T jelentése karboxil-, 3-piridil- vagy piridil-metil-amino-karbonil-csoport. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek (az alábbiakban esetenként: találmány szerinti vegyületek) közül - korlátozó jelleg nélkül - példaként megemlítjük azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében: az (a) általános képletű csoport: 2- vagy 4-metoxi-fenil-csoport; B jelentése kémiai kötés vagy a (b) képletű l,3-dioxolán-4,2-diil-csoport, vagy az (e) képletű l,3-dioxolán-2,4-diil-csoport; és -X-R-T a fentiekben megadott képletü csoportok egyikét tartalmazó szerkezeti egység. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak: 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metíl-(E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav-etil-észter; 4-[4-(2-metoxi-fenojci)-metil-(E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav; 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav; 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-oxa-butánsav; 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav; 4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-metil-(Z)-l,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav; 4— [4—(2-metoxi-fenoxi )-metil- (E )- 1,3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav; 2-acetamido-5-[ 2- (2- metoxi-fenoxi)-metil-(Z,E)-l,3-dioxolán-4-il]-4-tia-pentánsav; 5- (2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav; 4- (2-metoxi-fenoxi)—1—(3-piridil )-2-tia- bután. 5- ( 2-metoxi-fenoxi)-3-tia-pentánsav-N-(3-piridil)-metil-amid; 4—í 4-(2-metoxi-fenoxi )-metil-(Z,E)-l, 3-dioxolán-2-il]-3-tia-butánsav-N-(3-piridil)-metil-amid. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (II) és (III) képletekben R, Ri, Ar, B és T jelentése a fentiekben meghatározott, és Z és W egyikének a jelentése -OH- vagy -SH csoport, vagy ezen csoportok sója, mig a másiknak a jelentése valamilyen kilépőcsoport, például halogénatom, tioacetát-, acetát-, niezilát- vagy tozilátcsoport. A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel úgy reagáltatjuk, hogy a reakciópartnerek sztöchiometrikus mennyiségét alkalmas oldószer és sztöchiometrikus mennyiségű vagy enyhe feleslegben vett bázis jelenlétében kölcsönhatásba hozzuk. Megfelelő bázisok az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok és - alkanolátok. Oldószerként célszerűen alkalmazhatunk metanolt, etanolt, izopropanolt, terc-butanolt, vizet vagy ezek keverékét. Bázisként nátrium- vagy kálium-hidridet is használhatunk közömbös (inert) oldószer jelenlétében. Ilyen közömbös oldószerek: a szénhidrogének, Így a benzol, toluol, xilol, izooktán; éterek, igy a dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán; valamint a dimetil-formainid, és a dimetil-szulfoxid. A reakciót -20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le, legfeljebb 100 °C hőmérsékleten; a reakció időtartama 1 órától néhány napig terjedhet. Ha a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben W és Z egyike szabad tiolcsoport, akkor a reakciót szobahőmérsékleten, nátrium-etanolát csekély moláris feleslegében előnyösen etanolban hajtjuk végre; a reakció általában 2 órán belül teljessé válik. Ha a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekben W és Z egyike hidroxilcsoport, akkor a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, közömbös oldószerben - például dimetil-formamidban - valósítjuk meg valamilyen alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid csekély moláris feleslegének a jelenlétében, s így a reakció 3 órán belül teljesen végbemegy. Az alábbiakban rövidség kedvéért - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - továbbra is a fentebb megadott szimbólumokat használjuk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel előállíthatok. Az A) reakcióvázlatban mutatjuk be azoknak a (II) általános képletű vegy öleteknek az előállítását, ahol B jelentése (b) képletű csoport. Az A) reakcióvázlatban Z’ jelentése klór- vagy brómatom, Z" jelentése -OCOCH3 vagy -SCOCH3 csoport, és Z”’ -OH vagy -SH csoportot jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
