201749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás éterszármazékok és tioéterszármazékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201749 D 4 Az A) reakcióvázlat értelmében egy (IV) általános képletü vegyületet (e vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert módszerekkkel előállíthatok) 10 mólszázalék feleslegben vett 3-klór-l,2-propándiollal reagálhatunk valamilyen bázis - például kálium-, vagy nátrium-hidroxid jelenlétében vízben, vagy nátrium-etanolát jelenlétében etanolban, s igy egy (V) általános képletű vegyülethez jutunk [a módszer leírását lásd: J.Org.Chem. 1950, 4986). A (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z’ halogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy oC-halogén-aldehid dimetilvagy dietil-acetáljával oldószer nélkül 50- -150 °C hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav vagy szulfoszalicilsav mint katalizátor jelenlétében vagy katalizátor nélkül reagáltatunk. Ennek során a dióira vonatkoztatva 10-25 mólszázalékos feleslegben alkalmazzuk az aldehidet. E reakcióban ioncserélő gyanta savalakját is alkalmazhatjuk. A reakciót nitrogénatmoszférában játszatjuk le úgy, hogy az (V) általános képletü dióit a 10-150 mólszázalék feleslegben vett, megfelelő cC-halogén-aldehid-acetállal keverve melegítjük, és a reakció során képződő alkoholt desztilláció útján eltávolítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a 20 mólszázalék feleslegben vett oC-klór- vagy oC-bróm-acetaldehid-dimetil-acetált (vagy -dietil-acetált) és 10 mólszázalék feleslegben vett p-toluolszulfonsavat 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk az (V) általános képletű diollal, miközben a képződő metanolt vagy etanolt ledesztilláljuk. Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, ahol Z’ jelentése jódatom, könnyen előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Z’ klórvagy brómatomot jelent, önmagában ismert módon, feleslegben vett kálium-jodiddal reagáltatunk. A (VI) általános képletű vegyületek úgy alakíthatók ét (VII) általános képletű vegyületekké, amelyekben Z" jelentése CHaCOS- vagy CH3COO- csoport, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet 100-300 mólszázalék feleslegben vett alkáli-acetáttal vagy alkáli-tioacetáttal reagáltatunk. E reakciót közömbös oldószer - például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid, aceton, acetonitril vagy víz vagy ezek keverékei - jelenlétében hajtjuk végre 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban. A reakció időtartama 1 órától több napig terjed. A halogénatom acetátra történő kicserélését előnyösen dimetil-szulfoxidban, 70 °C hőmérsékleten, 100 mólszázalék feleslegben vett kálium-acetáttal végezzük; e reakció 3 óra alatt teljesen végbemegy. A halogénatom tioacetátcsoportra való kicserélését előnyösen acetonbari valósítjuk meg, például 300% feleslegben vett kálium-tioacetátta) szobahőmérsékleten; e reakció éjszakán át szobahőmérsékleten általában teljessé vélik. Azokat a (Vili) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z”’ jelentése -OH vagy -SH csoport, kívánt esetben úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő acetát- vagy tioacetátszérmazékot tömény vizes ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk vízzel elegyedő oldószerben. E célra alkalmas oldószer az 1,2-dimetoxi-etán (diglim), a triglim, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy ezek elegye. A reakciót szobahőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában valósítjuk meg. A reakció időtartama néhány perctől néhány napig terjedhet. Oldószerként előnyösen dimetoxi-etánt alkalmazunk: így a reakció általában szobahőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában 3 óra alatt végbemegy. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben B (e) képletű csoportot jelent, a B) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Ha egy (V) általános képletü dióit nátrium- per jodáttal oxidálunk [II Karmaeco, Ed. Sei. 9, 156 (1956)], akkor egy (IX) általános képletü aldehidhez jutunk, amely egy (X) általános képletű 3-halogén-l,2-propándiollal reagáltatva (XI) általános képletü dioxolánszármazékhoz vezet. A (X) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők. A (XI) általános képletű dioxolánszármazékok előállítása során egy (X) általános képletü vegyületet - ahol Z’ klór- vagy brómatomot jelent - egy (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatunk úgy, hogy a (IX) általános képletű aldehidet 10-50 mólszázalék feleslegben vett (X) általános képletű diollal közömbös oldószerben - például benzolban, toluolban vagy xilolban - az oldószer forráspontján reagáltatjuk valamilyen savas katalizátor - például p-toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav vagy savformában lévő ioncserélő gyanta - jelenlétében, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció időtartama 1-12 óra. Ezt követően az igy kapott (XI) általános képletü vegyületet, amelyben Z’ jelentése klór- vagy brómalom, egy (XII) általános képletü vegyületté - ahol Z’” jelentése -OH vagy -SH csoport - ugyanúgy alakítjuk ét, mint ahogyan ezt a (VI) általános képletü vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekké alakításéra fentebb leírtuk. A C) reakcióvázlatban mutatjuk be az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítását, amelyekben B egyszeres kötést jelent. A C) reakcióvázlatban Z'v jelentése tozilátvagy mezilátcsoport, Z’ klór- vagy brómatomot jelent, és Zv jelentése -SCOCH3 vagy -SH csoport. A (IX) általános képletű aldehidek kivént esetben nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal a megfelelő (XIII) általános képletű alkoholokká ismert módon redukálhatok. A (XJI1) általános képletü vegyületek úgy alakíthatók át a (XlVa) általános képletü vegyületekké, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
