201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 ’H-NMR (DMSO/TFA): -8,75 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,74 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 2,9 (s, 2H), 2,5 (s, 3H). 6. Példa (A) 2-Bróm-metil-6-nitro-benzofurán (16. reakcióvázlat) 1,11 g (6,2 mmól) N-bróm-szukcinimidet (”NBS”) 20 mg azo-bisz(izobutiro-nitril) és 1 g (5,65 mmól) 2-metil-6-nitro- benzofurán szén-tetrahidrokloridos oldatához adagolunk, a keveréket visszafolyatás mellett 1,5 órán át fénnyel megvilágítva keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szárazra prároljuk és szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/hexán=7:3). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris 1,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A H-NMR adatok szerint a termék 20% 2-dibrómmetil-6-nitro-benzofuránt tartalmaz, de ennek eltávolítása nem szükséges, mivel így is közvetlenül, tisztítás nélkül alkalmas a további reakcióhoz. (B) N-Metil-N-(6-nitro-benzoxazol-2-il-metil)-4-nitro-fenetil-amin (16/a reakció vázlat) 0,84 g (4,7 mmól) N-metil-4-nitro-fenetil-amint, 1,2 g (4,7 mmól) 2-bróm-metil-6-nitro-benzofuránt, 0,7 g (4,7 mmól) nátrium-jodidot és 0,71 g (5,2 mmól) kálium-karbonátot acetonitrilben visszafolyatás mellett 18 órán át melegítünk, majd a reakcióke veréket lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén- klorid/hexán 1:1, majd metilén-klorid/metanol 19:1), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, a maradékot aktívszénnel etanolban színtelenítjük, és a visszamaradó olajos anyag állás közben megszilárdul. Átkristályosítás után nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége: 0,27 g. Op.: 69-69,5 °C. Elemanalízis a C18H17N3O5 képletű vegyületre, %: mért C-60,8, H=4,8 N-11,8; számított: C-60,8, H=4,8, N=ll,8. ’H-NMR (CDCI3): =8,3 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,95 (t, 3H), 2,75 (t, 3H), 2,4 (s, 3H). 7 7. Példa (A) 2-(Hidroxi-menl)-3-metil-5-nitro-benzofurán (17. reakcióvázlat) 18 ml (18,0 mmól) 1 mólos tetrahidrofurános diborán oldatot 0 °C hőmérsékleten tetrahidrofuránban szuszpendált 1,1 g (5 mmól) 3-metil-5-nitro-benzofurán-2-karbonsavhoz adagolunk 0 °C hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, és egy 5 ml mennyiségű második diborán oldatot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 2,5 órán át ultrahanggal kezeljük, majd metanolt adunk hozzá óvatosan, és az oldószert elpárologtatjuk. A vissszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen (metilén-klorid) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris 0,96 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 149-150 °C (etil-acetátból történő átkristályosítás után). Elemanalízis a C10H9NO4 képletű vegyületre. %: mért: C-57,9, H-4,2, N=6,7; számított: C-58,0, H-4,4, N=6,8. (B) 2-(Klór-metil)-3-metil-5-nitro-bezofurán (18. reakcióvázlat) 1,48 g (12,4 mmól) tionil-kloridot adagolunk kis részletekben 10 ml metilén-kloridban oldott és 2 csepp piridint is tartalmazó 0,86 g (4,15 mmól) 2-(hidroxi-metil)-3-metil-5-nitro- benzofuránhoz, majd a keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, végül vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist ismételten metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ily módon 0,93 g cím szerinti temiéket nyerünk, amelyet etanolból átkristályosítunk. Op.: 141-142 °C. Elemanalízis a C10H8CINO3 képletű vegyületre, %: mért: C-52,95, H-3,7, N-6,0; számított: C-53,2, H=3,6, N-6,2. 8. Példa N-Metil-N-(6-nitro-kinol-2-il-metil)-4-nitro-fenetil-amin (19. reakcióvázlat) 0,39 g (2,15 mmól) N-metil-4-nitro-fenetilamint és 0,40 g (2,1 mmól) 2-(klór-metil)-6-nitro-kinolint 30 ml etanolban 6 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 2 mólos sósavval hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist vizes nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk (pH=kb. 12), majd háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. Ez utóbbi szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén- klorid, amely 0-1% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 0,21 g. Op.: 104-105 *C. Elemanalízis a Q9H18N4O4 képletű vegyületre, %: mért: C-62,4, H-4,7, N-15,2; számított: C-62,3, H-4,95, N-15,3. ’H-NMR (CDCI3): - 8,9 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,3-8,1 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H). 9. Példa (A) 4-Metánszulfonamido-fenetil-mezilát (20. reakcióvázlat) 146,6 g (1,28 mól) metánszulfonilkloridot cseppenként 82,3 g (0,6 mól) 700 ml piridinben oldott 4-amino-fenetil-alkoholhoz adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 700 ml vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
