201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 Ily módon 31 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 134-136 CC. További 14,5 g terméket állítunk elő az anyalúg vákuumban való betöményítésével. (B) N-Benzil-N-etil-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (21. reakcióvázlat) 10 g (34 mmól) 4-metánszulfonamido-fenetil-mezilátott és 10 ml (67 mmól) N-etil-benzilamint 80 ml etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 2 mólos sósavban oldjuk, kétszer metilén-koriddal mossuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén- karbonáttal meglúgosítjuk (pH-kb. 12) és metilén-kloriddal extraháljuk. Ez utóbbi szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, a kapott olajos anyagot diizopropil-éterrel elkeverve megszilárdítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, eldobjuk, a szűrletet vákuumban betöményítve nyerjük a cím szerinti anyagot olajos termék formájában, mennyisége 4,4 g. ‘H-NMR (CDCI3): - 7,2 (s, 5H), 7,05 (s, 4H), 3,6 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (s, 4H), 2,40 (q, 2H), U (t, 3H). (C) N-Etil-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (22. reakcióvázlat) 4,3 g (12,9 mmól) N-benzil-N-etil-4-metánszulfonamido-fenetil-amint 344,7 kPa nyomású hidrogén atmoszférában 50 ml etanolban 5 órán át keverünk, 0,5 g 10% paládium tartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében. A keveréket ezután szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, amikoris 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 125-128 °C. 'H-NMR (CDCI3/DMSO): - 7,06 (s, 4H), 4,9 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). 10. Példa (A) N-Metil-(3-metil-5-nitro-benzofur-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (23. reakcióvázlat) 1,66 g (7,3 mmól) N-metil-4-metánszulfonamidofenetil-amint és 0,82 g (3,6 mmól) 2-(kIór-metil)-3- metil-5-nitro-benzofuránt (kiindulási anyag előállítási példa 7B) 20 ml etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/hexán 4:1, majd metilén-klorid, amely 0-5% metanolt tartalmaz), a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 1,2 g. Op.: 124-124,5 °C. Elemanalízis a C20H23N3O5S képletű vegyületre, %: mért: C-57,7, H-5,65, N-10,0; számított: C-57,5, H-5,55, N-10,1. ‘H-NMR (CDCI3): - 8,45 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (q, 4H), 3,8 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). (B) N-Metil-N-(3-metil-5-amino-benzofiir-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-feneril-amin (24. reakcióvázlat) Az előző (A) pont szerint nyert terméket (0,7 g) az 1 C) példánál leírtak szerint katalitikusán hidrogénezünk 4 órán keresztül, amikoris 0,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk. ‘H-NMR (CD3OD): - 7,25 (m, 6H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 3,8 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 11. Példa (A) N-Etil-N-(6-nitro-kinol-2-il-metil)-4- -metán-szulfonamido-fenetil-amin (25. reakcióvázlat) 1,7 g (7 mmól) N-etil-4-metánszulfonamido-fenetil-amint (9 C) példa) és 0,78 g (4,1 mmól) 2-klórmetil-6-nitro-kinolint 50 ml etanolban 4 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal hígítjuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot szilikagélen metilén-kloriddal kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris olajos anyag formájában 0,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk. ‘H-NMR (CDCI3): - 8,6 (d, 1H), 8,3-8,0 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 4H), 3,9 (s, 2H), 2,9 (s, 2H), 2,7 (s, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). (B) N-Etil-N-(6-amino-kinol-2-il-metil)-4- -metánszulfonamido-fenetil-amin (26. reakcióvázlat) Az előző A) pont szerinti termék 0,55 g-ját az 1 C) kiindulási anyag előállítási példa szerint katalitikusán hidrogénezzük azzal az eltéréssel, hogy 5% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátort alkalmazunk etil-acetátban, a hidrogénnyomás 103,4 kPa és a reakcióidő 3 óra. Ily módon 0,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk. ‘H-NMR (CDCI3): - 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,9 (széles s, 5H), 6,65 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,6 (s, 4H), 2,5 (q, 2H), 0,95 (t, 3H). 12. Példa (A) 6-Amino-2-metil-kinolin (27. reakcióvázlat) 18,8 g 2-metil-6-nitro-kinolint 206,8 kPa hidrogénnyomás mellett 2 órán át etanolos oldatban, 5%-os palládiumtartalmú szénhordozós katalizátor jelenlétében keverünk, majd a katalizátort szűrjük, a szűrletet betöményítjük, majd a visszamaradó anyagot szűrjük, etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk, amikoris 13,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 188-198 °C. Elemanalízis a C10H10N2 képletű vegyületre, %: mért: C-75,7, H-6,4, N-17,6; számított: C-75,9, H-6,4, N-17,7. (B) 6-Metánszulfonamido-2-metil-kinolin (28. reakcióvázlat) 6,2 ml metanolszulfonilkloridot cseppenként 100 ml piridinben oldott 12,5 g 6-amino-2-metil-kinolinhoz adagolunk 5 °C hőmérsékleten, a reakciókeveréket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
