201742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos diszulfidek és az azokat tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
1 HU 201742 B 2 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos diszulfidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a röviden humorális immunitásnak és sejtimmunitásnmak nevezett védőmechanizmusok, amelyekkel az élő szervezet rendelkezik, kölcsönhatást fejtenek ki a patogén elváltozásokat előidéző és pontenciálisan káros idegen testek, főleg mikroorganizusok vagy neoplasztikus sejtek semlegesítésében és eliminálásában. Immunológiai vizsgálatok kiderítették, hogy az immunológiai aktivitás külső és belső tényezők által provokált csökkenése és a fertőző tumorbetegségek növekvő elterjedése között összefüggés áll fenn. Emelett az immunrendszer funkcióinak az elváltozás következtében egyéb betegségek keletkeznek, így például az autoimmun betegségek és az immunkomplexek által kiváltott betegségek. Ezért régóta keresnek immunserkentő anyagokat, azaz olyan anyagokat, amelyek képesek a velük kezelt egyed immunológiai aktivitását megváltoztatni, előnyösen fokozni, és amelyek jó hatékonyságuk és jó fiziológiai elviselhetőségük folytán a test védekező erejének megsegítésében széleskörűen alkalmazhatók. Az immunitás serkentése szempontjából például a BCG-t, C. Parvum-ot, továbbá M. tuberculosis és a brucellák kivonatait vizsgálták. Ezeknek az anyagoknak azonban az alkalmazásra kerülő koncentrációkban világosan észlelhető mellékhatásai vannak, így' például különböző méretű helyi granulomák. Az anyagok pontos természete nem ismeretes, ez a jól reprodukálható klinikai eredményekkel járó, rendszerszemléletű vizsgálatukat nehezíti. Ezért kívánatosak az olyan új immunserkentők, amelyek kistoxicitású, kémiailag definiált anyagok, mint például a besztatin, a kismolekulasúlyú immunserkentő, amelyet jelenleg intenzíven vizsgálnak és tudományos referencia anyagként használnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az úi Het-S-S-Het (I) általános képletű heterociklusos diszulfidok erős immunserkentő és az immunitást helyreállító hatással rendelkeznek; e hatás például a juheritrociták által kiváltott DTH-reakcióban, a mononukleáris fagociták aktiválásában és kifejezetten erős CSF-aktivitásában nyilvánul meg. Az említett immunserkentő hatások például a fertőzésekkel szembeni ellenálló erő fokozásában is megfigyelhetők. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon citosztatikus hatással is rendelkeznek, például az egér B16-melanoma esetében. Az általános képletben a 2 Hét jelentése azonos, és Hét jelentése 1,2,4-triazolil-, piridinil-, benzimidazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, 1,3,4-tiadiazolil- vagy dihidro-1,2,4- triazinilcsoport, amelyek az alábbiakban felsoroltak közül azonosan, egy, két vagy három szubsztituenst hordoznak, azzal a feltétellel, hogyha a gyűrűn lévő szubsztituensből több van, azok mindig eltérőek, de piridil-6-csoport esetén a 2-, 3- vagy 4- monokarboxi-helyettesítés is kizárt: 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karbamoilcsoportal, karboxilcsoportta! vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált, 1-5 szénatomos acilaminocsoport, ahol az acilcsoport egy alifás mono- vagy dikarbonsav acilcsoportját jelenti, hidroxil-, oxo-, karboxil- fenil-, 2-4 szénatomos halogénalkenil-, karboxi-(Ci-C4-alki)-tiocsoport. Amennyiben az új vegyületek savas funkciókat hordoznak, fiziológiailag elviselhető sóik alakjában is jelen lehetnek. Az ilyen sók példáiként az alábbiakat soroljuk fel: alkálifém- alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézumsók, vagy például ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például az NH+4-ionnal, etanol-ammóniummal, dietanol-ammóniummal, továbbá tetraalkil-ammóniummal alkotott sók, vagy bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy arginnel képzett sók. Az új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely általános képletű vegyületet - ahol Hét jelentése a fenti - oxidálószerrel kezelünk. Oxidálószerként például az elemi oxigént és a hidrogén- peroxidot nevezzük meg, adott esetben vassók, például Mohr-féle só, vagy bázisok, például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát adagolása mellett, továbbá alkalmazhatók szenes persavak, például perecetsavak, perbenzoesav vagy m-klór-perbenzoesav, vagy elemi jód vagy bróm, adott esetben bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vas(III)klorid vagy káliumhexacianoferrát(III) adagolása mellett. Előnyben részesítjük az alábbi oxidálószereket: oxigén, hidrogén- peroxid, szerves persavak, így például perecetsav, perbenzoesav és m-klór-perbenzoesav valamint elemi jód. Az oxidálást előnyösen vízben vagy szerves oldószerben végezzük (például metanol, etanol, izopropanol, etil-acetát és halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform). A felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Oxigén, hidrogén-peroxid és persavak alkalmazása esetén kerülni kell azokat az oldószereket, amelyek - mint ismeretes - robbanásveszélyes peroxidokat képeznek (például éter, tetrahidrofurán, dioxán, aceton, metiletil-keton, izopropanol stb.). Teljes általánosságban lehetséges, hogy az új diszulfidokban a Hét molekularészben szereplő szubsztituenseket az irodalomból ismert eljárásokkal egyéb, szintén Hét fent megadott szubsztituensei közé tartozó szubsztituenssé alakítjuk. így például egy alkoxikarbonil-csoportot elszappanosítással szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. A hatóanyagot egy vagy több, előnyösen egy további olyan gyógyhatású hatóanyaggal kombinálhatjuk, amely például baktériumok, gombák vagy vírusok okozta fertőzéseket és tomorbetegségeket kedvezően befolyásol. A hatóanyagokat a találmány értelmében parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk. Parenterális alkalmazás céljára a hatóanyagot gyógyászatiig elviselhető vektorban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen növényi olajban, például földimogyoróolajban vagy szézamolajban. Előnyösek a hatóanyag alkoholos, például etanolos, propándiolos vagy glicerines oldatai, vagy a felsoroltak elegyével készített oldatai is. Vizes oldat készítése céljából a hatóanyagot előnyösen vízben oldódó, fiziológiailag elviselhető só alakjában alkalmazzuk. A készítmények a szokásosan használt segéd- és hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek például a töltőanyagok, emulgeátorok, csúsztató és pufferoló anyagok, ízesítő anyagok stb. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
