201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 2. példa Borostyánkősavval képezett 1:1 arányú vegyület 2 g N-metil-3-(2-aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid és 0,564 g nátriumcianobórhidrid 37,5 ml metanollal és 2,246 g ecetsavval készített oldatát kb. 12 °C-on 1,25 ml 36 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 8,85 ml metanollal készített oldatával kezeljük. A kapott oldatot 22 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 6,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot és 0,1 g nátriumbórhidridet. 7 ml 2 n sósavat adunk az elegyhez, melyből ezután a metanolt lepároljuk és 25 ml vízzel hígítjuk. Szilárd káliumkarbonáttal pH - 7 értékig semlegesítjük az oldatot, majd etilacetáttal mossuk, és az etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk. A vizes réteget és a mosófolyadékokat összeöntjük és káliumkarbonáttal telítjük majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 1,8 g szilárd maradékot kapunk. 1,67 g maradékot 16,7 ml izopropanolból átkristályosítva 1,307 g kristályos bázis keletkezik, ebből 1,297 g-ot feloldunk 13 ml IMS-ben és 0,518 g borostyánkősav 13 ml IMS-sel készített forró oldatával kezeljük. A kapott oldatot lehűtjük és a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk és így 1,737 g cím szerinti terméket kapunk, amely 165-166 °C-on olvad. Az NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás Rférték [Rf - 0,5 ((G)IPA)] az 1. példa szerinti terméknek megfelelő. 3. példa N-metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-1 H-indol-5 }-metánszulfonamid (bázis) 7,1 g nátriumbórhidrid 100 ml vízzel készített oldatát és 50 ml 36 tömeg/térfogat%-os formalin 50 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 10 g N-metil{3-(2-aminoetil)-lH-5 }-metánszulfonamid 200 ml metanollal készített oldatához 3/4 óra alatt 15-21 °C-on. Az elegyhez 75 ml 2 n sósavat adunk és 150 ml-re pároljuk be vákuumban. Hozzáadunk még 50 ml 2 n sósavat, majd az elegyet 60 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és 2x150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,7 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amely 169-171 °C-on olvad. A vékonyrétegkromatográfiás Rf-érték [0,5 ((G),UV)] és az NMR-spektrum az 1. példa szerinti termékével megegyezik. 4. példa (i) N,N-Dimetil-{5-[2-[2-(metilamino)-szulfonil]metil-a-oxo-1 H-indol-3 }-acetamid 0,112 ml oxalilkloridot hozzáadunk 270 mg N- metil-lH-indoI-5-metánszulfonamid, amely kb. 40 tömeg/tömeg%-os ftálimiddel szennyezett, vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatához nitrogén alatt, és a keverést szobahőmérsékleten 1 és 3/4 óra hosszat folytatjuk. Dimetilamin gázt buborékoltatunk 15 percig a reakcióelegyen keresztül és a keverést szobahőmérsékleten 4-15 percig folytatjuk. Az elegyet 50 ml 2 n sósavba öntjük és 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 222 mg habot kapunk. Gyors kromatografálással tisztítva (J) a habot, a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés 126 mg. Op.: 157-159 °C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,15 (LUV). (ii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol- 5>- metánszulfonamid 77 mg (i) szerinti terméket visszafolyató hűtő alatt melegítünk 90 mg lítium-alumínium-hidriddel és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverés közben nitrogén áramban 4 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd óvatosan nitrogén áramban 0,9 ml vizet, azt követőleg 0,18 ml 2 n vizes nátriumhidroxidot és 0,18 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepárolva 53 mg olajat kapunk, amely NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján az 1. példa szerinti termékkel azonos. 5. példa (i) N-Metil-{3-[Klóracetil)-lH-indol-5}-metánszulfonamid 800 mg N,N-dietil-klóracetamidhoz 0 °C-on 250 pl foszforoxikloridot adunk 30 másodperc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. 300 mg, 1. intermedier előállítási példa szerinti terméket 0 °C-on hozzáadunk és az elegyet 65 °C-ra melegítjük, ennek hatására feloldódik. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten, majd kb. 5 g jégre és 5 ml kloroformra öntjük és 1 óra hosszat intenzíven keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel és 100 ml hexánnal mossuk, vákuumban szárítjuk és 192 mg cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,42 ((B), káliumpermanganát) »H-NMR 8 (DMSO-dé), 2,58 (3H, d, NHCHrí. 4,45 (2H, s, CH2SO2) 4,92 (2H, s, CH2CI), 6,88 (1H, q, NH) és aromás jelek 7,29-nél (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs), 8,50 (1H, d) és 12,30 (1H, brs, indol NH). (ii) N-Metil-{3-[(dimetilamino)-acetil]-lH-indol- 5 }-metánszulfonamid 160 mg (i) pont szerinti termék 30 ml 33 tömeg/térfogat%-os etanol dimetilaminnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografálva (B) 55 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 230 °C (bomlik). Vékonyrétegkromatográfia Rf = 0,14 ((B) IPA). (iii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol- 5 }-metánszulfonamid 46,5 mg (ii) pont szerinti termék 5 ml 1-propanollal készített szuszpenziójához 62 mg nátriumbórhidridet adagolunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd további 60 mg bórhidridet adunk hozzá. 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 10 ml 2 n sósavval elegyítjük. A vizes oldatot 5 ml etilacetáttal mossuk, majd telített nátriumhídrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és 3x15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálva (F) a cím szerinti terméket 2 mg gumiszerű anyag formájában kapjuk, mely a vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
