201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 konyrétegkromatográfiás analízis [Rf - 0,34 ((F), káliumpermanganát)] és az NMR-színképe alapján az 1. példa szerinti terméknek felel meg. 6. példa (i) N,N-Dimetil-{5-[(metilamino)-szulfonil]-metillH-indol-3-il}-acetamid 0,3 g 2. intermedier előállítási példa szerinti tennék 20ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,24g 1,1’karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 20 ml tetrahidrofuránnal kezeljük, dimetilaminnal telítjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat hagyjuk állni. A kapott szuszpenziót 1 ml (d - 0,88) koncentrált ammóniumhidroxiddal kezeljük, az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (B). 0,18 g amorf szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf -= 0,4 ((B) CeIV) ’H NMR 8 (DMSO-de), 2,56 (3H, d NHMé), 2,84 et 3,04 (6H, s+s, CONMs2), 3,74 (2H, s, CH2CO), 4,33 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, q, HHMe) és aromás jelek 7,11-nél (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,35 (1H, d) 7,57 (1H, brs) és 11,00 (1H, brs, indol NH). (ii) N-Metil-{3-[2-(Dimetilamino)-etil]-lH-indol- 5 }-metánszulfonamid 0,2 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0,17 g (i) pont szerinti terméket adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat. A lítium-alumínium-hidrid feleslegét 2 ml vízzel elbontjuk, a reakcióelegyet 10 ml telített káliumkarbonát és 10 ml etanol között megosztjuk és az etanolos fázist szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F) és így 0,12 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint az 1. példa szerinti termékkel azonos. 7. példa (i) N-Metil-N-{2-[5-[[(metiIamino)-szulfonil]metil]-lH-indol-3-il]-etil)-feniImetil-karbamát 0,55 g N-metil-{3-[(2-metilamino)-etil]-lH-indol- 5 }-metánszulfonamid 15 ml 2 n nátriumkarbonáttal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőn hűtött oldatához 0,3 ml klórhangyasavbenzilésztert adunk és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Ezután jégre öntjük és 3x30 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (C) és a cím szerinti terméket 0,58 g hab formájában kapjuk. Vékonyrétegkromatográfía: Rf - 0,3 ((C) Ce,v, káliumpermanganát). *H NMR 8 (DMSO-de 330K-nál), 2,58 (3H, s, NHMel. 2,93 (3H, s, N-Mfe), 2,98 (2H, m, NCH2CH2), 3,60 (2H, m, NCH2CH2) 4,35 (2H, s, CH2SO2), 5,12 (2H, s, CH2(Ph), 6,59 (1H, brs, NHCH3) és aromás jelek 7,1-7,2-nél (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m) 7,58 (1H, brs) és 10,80 (1H, brs, indol NH). (ii) N-Metil- (3-[2-(dimetilamino)-etil]-1 H-indol- 5 }-metánszulfonamid 0,2 g (i) pont szerinti termék és 0,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 5 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A kapott szuszpenziót szilárd káliumkarbonáttal telítjük és kétszer 30 ml etanollal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (F). 67 mg olajat kapunk, amely az NMR és vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(D), Rf - 0,5] azonos az 1. példa szerinti termékkel. 8. példa Borostyánkősavval képezett vegyület (2:1) (i) N-Metil-4-{2-[4-(dimetilamino)-butilidén]-hidrazino }-fenil-metánszulfonamid 8,32 g 4,4-dimetoxi-N,N-dimetilbután-amint hozzáadunk 10 g N-metil-4-hidrazino-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid 25 ml vízzel és 5 ml 2 n sósavval képezett kevert szuszpenziójához. További 15 ml 2 n sósavat adunk az oldathoz, így a pH 1,5-2 lesz. Az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. 150 ml kloroformot, majd 25 ml-es adagokban 150 ml 2 n nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist 150 ml kloroformmal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és így 12,4 g cím szerinti terméket kapunk hab formájában. Vékonyrétegkromatográfia: alumíniumoxid (E), Rf - 0,45, (ii) N-Metil-3-[2-(dimetilamino)-etil]-1 H-indol-5- metánszulfonamid borostyánkősavval képezett vegyület (2:1) 20 g polifoszfát-észter és 4 g (i) pont szerinti termék 80 ml kloroformmal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 2x100 ml vízzel extraháljuk és a vizes extraktumokat 50 ml kloroformmal mossuk, majd szilárd káliumkarbonáttal pH 11-re lúgosítjuk és 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,5 g habot kapunk, melyet kromatografálunk (F) és így a triptamin származékot 1,13 g olaj formájában kapjuk, amely állás hatására lassan kristályosodik. 0,22 g borostyánkősavat 4 ml forró metanolban 1,1 g triptamin-származék 21 ml vízmentes etanollal képezett forró oldatához adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük és így oldatot kapunk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a kapott szuszpenziót jégfürdőn tovább hűtjük 2 óra hosszat. A szilárd anyagot kiszűrjük, 25 ml etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,83 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 125-155 “C és az NMR- spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás analízis [(D), Rf - 0,5 (IPA)] szerint a termék az 1. példa termékével azonos. 9. példa (i) N-Metil-[3-(2-hidroxietil)-lH-indol-5]-metánszulfonamid 0,5 g 2. intermedier előállítási példa szerinti termék és 1 g lítium-alumínium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A hidrid feleslegét 2 ml vízzel elbontjuk és a kapott szuszpenziót 10 ml telített káliuníkarbonát oldat és 10 ml etanol között meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
