201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 (M) éter-hexán 4:1 (N) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 25:8:1 (O) ecetsav-etil-acetát 1:99 (P) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 150:8:1 Az intermediereket tisztaság szempontjából vékonyrétegkromatográfíásan vizsgáltuk és ultraibolyafényt használtunk a kimutatásra, valamint spray-reagenseket, például káliumpermanganát oldatot. Ezenkívül az indol-intennediereket cérium-szulfát (CeIV) vizes oldatának permetezésével és a triptaminokat jódplatinasav (IPA) vagy cériumszulfát oldat permetezésével mutattuk ki. A proton(]H) mágneses rezonancia, azaz NMR-spektrumokat vagy 90 MHz mellett kaptuk Variant EM390 műszerrel vagy 250 MHz-nél Bruker AM vagy WM 250 műszerrel, s - szingulett, d - dublett, t - triple«, q - kvartett és m - multiple«. A kiindulási anyagok előállítása 1. (i) N-Metil-4-{2-[2-(feniltio)-etilidén]-hidrazino>fenil-metánszulfonamid 6,05 g (feniltio)-acetaldehid 180 ml abszolút etanollal készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk 10 g 4-hidrazino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid 180 ml vízzel készített oldatához hűtés közben. Az aldehid adagolásának befejezése után az elegyet 5 °C-on keverjük 14 óra hosszat. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml vízzel és 200 ml hexánnal mossuk, vákuumban szárítjuk és 10,95 g cím szerinti terméket kapunk, amely 110-112 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,5 ((B) káliumpermanganát). (ii) N-Metil-3-(feniltio)-lH-indol-5-metánszulfonamid 5 g (i) lépés szerinti termék 300 ml abszolút etanollal készített oldatát kb. 30 percig telítjük sósavgázzal, miközben jeges vizes fürdőn hűtjük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és gyorsan kromatografáljuk (E); így egy habot kapunk, amely éterrel történő eldörzsölés után megszilárdul és amorf port képez. (2,17 g). Egy mintát hexán és diklórmetán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk, amely 133-134 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia Rf = 0,5 ((B) káliumpermanganát). (iii) N-Metil-lH-indol-5-metánszulfonamid 460 mg (ii) lépés szerinti termék 50 ml vízmentes etanollal készített oldatához 4,6 g Raney-nikkelt adunk, (amely 50%-os vizes szuszpenzió és amelyet 60 ml ionmentes vízzel mostunk semlegesre) és a reakcióelegyet összesen 16 óra hosszat nitrogén atmoszférában melegítjük visszafolyató hűtő alan. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a felülúszót eltávolítjuk és a Raney-nikkelt 2x50 ml etanollal extraháljuk 15 percig nitrogén atmoszférában enyhe reflux alatt. Az egyesített extraktumokat homok-celit szűrőn keresztül leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk (E) és 187 mg olajat kapunk, amely éter és hexán elegyéből kristályosítva 90 mg cím szerinti terméket ad, op.: 127-129 °C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,5 ((B) káliumpermanganát). 5-{[(Metilamino)-szulfonilJ-metil)-lH-indol-3--ecetsav 1,0 g 3-(cianometil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamidot keverés közben nitrogén áramban visszafolyató hűtő alatt melegítünk 4,5 g káliumhidroxiddal, 15 ml vízben és 25 ml etanolban 16 óra hosszat. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, majd 2x30 ml etilacetáttal mossuk. A vizes rétegeket 50 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az utóbbi szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepárolva 1,25 g olajat kapunk. Vízmentes éterrel eldörzsölve a cím szerinti terméket kapjuk 0,767 g szilárd anyag formájában. Op.: 126-133 °C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,7 ((O) CeIV). 3. 3-[2-(Dimetilamino)-etil]-2,3-dihidro-N-metil-lH--indol-5-metánszulfonamid 0. 5 g 3-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-lH-indol-5- metán-szulfonamid 15 ml trifluorecetsawal készített szuszpenziójához -10 °C-on 45 ml 1 mólos borántetrahidrofurán-komplexet adunk és a hőmérsékletet 2 °C alatt tartjuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-on 5 percig keverjük, 50 ml telített káliumkarbonát oldatra öntjük, és 2x20 ml etanollal extraháljuk. Az etanolos extraktumot bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (A) és a cím szerinti terméket 80 mg olaj formájában kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,53 ((N) IPA, Celv). Az alábbi példák a 3-[2-(dimetilamino)-etil-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid és sói előállítását szemléltetik. 1. példa Borostyánkősavval képezett 2:1 arányú vegyület (hemiszukcinát) 16,5 g N-metil-3-cianometil-lH-indol-5-metánszulfonamid 200 ml 15 tömeg/tömeg%-os metanolos dimetilaminnal és 300 ml 33 tömeg/tömeg%-os etanolos dimetilaminnal készített oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük 16 g 10%-os előre redukált palládiumoxid/csontszén katalizátoron 100 ml etanolban 24 óra hosszat. A szuszpenziót hyflon keresztül leszűrjük és vákuumban bepárolva 16 g szilárd anyagot kapunk, melyet 500 ml dietiléterrel eldörzsölünk. A kapott 13,5 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 200 ml forró vízmentes etanolban feloldjuk és leszűrjük A forró szűrlethez 2,7 g borostyánkősav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az így keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük és így 12,2 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 158-159 ’C. Vékonyrétegkromatográfia: RVf - 0,5 ((D)IPA) Analízis a (Ci4H2iN302S)2.C4Hő04 összegképlet alapján számított: C% 54,2; H% 6,8; N% 11,9; talált: C% 54,0; H% 6,7; N% 11,7. >H NMR8 (DMSO-dó) 2,37 (2H, s, CH2CO2H), 2,40 [6H, s, N(CH3)2], 2,58 (3H, s, NHCH3), 2,7-3,0 (4H, m, CH2OI2N), 4,38 (2H, s, CH2SO2), 6,85 (1H, brs, NHCH3) és aromás jelek 7,11-nél (1H, brd), 7,22 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, brs) és 10,94 (1H, brs). 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
