201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 osztjuk. A szerves réteget szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (B). A cím szerinti terméket 0,2 g szilárd anyag formájában kapjuk, vékonyrétegkromatográfia Rf - 0,2 ((P) káliumpermanganát, CeIV) 'H NMR 5 (DMSO-de), 2,56 (3H, d, NHMfi), 2,87 (2H, m, QÜ2CH2OH), 3,67 (2H, m, CH2CÜ20H), 4,37 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, m, NHMe) és aromás jelek 7,09 és 10,90 között (ii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol- 5 }-metánszulfonamid 70 mg (i) pont szerinti tennék 2 ml jég-só fürdőn hűtött piridinnel készített hideg oldatához 1 ml tionilklorid 3 ml jég-só fürdőn hűtött piridinnel készített hideg oldatát adjuk és a kapott oldatot fél óra hosszat keverjük, ezalatt a hőmérséklet +10 °C-ra emelkedik. Ezután jégre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és háromszor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 30 mg N-metil-[3-(2- klóretil)-lH- indol-5]-metánszulfonamidot kapunk 30 mg olaj formájában, ezt feloldjuk 5 ml 33 tömeg/térfogat%-os etanolos dimetilaminban és 4 óra hosszat 100 °C-on melegítjük keményfalú üvegfiolában. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan [(F), Rf - 0,35] vizsgálva az 1. példa szerinti terméket tartalmazza. Egy másik kísérletben kromatografálás után (B) N-metil-[3-(2-klóretil)-lH-indol-5]metánszulfonamidot kapunk tisztán, olaj formájában. NMR 8 (DMSO-dő), 2,60 (3H, d, NHMeí. 3,20 (2H, m £H2CH2C1), 3,90 (2H, m, CH2CH2CI), 4,40 (2H, s, CH2SO2), 6,87 (1H, brs, NHMe) és aromás jelek 7,15 és 11,08 között. 10. példa Metilamint buborékoltatunk 0,223 g fenil-{3-[2- (dimetilamino)-etil]-1 H-indol-5 }-metánszulfonát vízmentes piridinnel készített oldatán keresztül. Az oldatot ezután 120 °C-on autóklávban melegítjük (olajfürdő hőmérséklet) 16 óra hosszat. A piridint rotációs bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot kromatografálással tisztítjuk (F). A megfelelő frakciók bepárlásával részben kristályos (0,11 g) gumiszerű anyagot kapunk, amely kapargatás hatására megszilárdul és így 0,1 g por keletkezik, op.: 169— 172 ”C. Az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás analízis [(F), Rf = 0,4 (IPA)] szerint a termék az 1. példa szerinti termékkel azonos. 11. példa {3-[2-Dimetilamino)-etil]-lH-indoI-5>- metánszulfonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát tetra(n-butil)ammónium-fluoriddal kezeljük (1 mólos tetrahidrofurános oldat, 0,16 m!) és szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. Hozzáadunk 0,01234 ml propilénoxidot, 0,005 ml metiljodidot és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [(N), Rf - 0,7] az 1. példa szerinti termék jelenlétét mutatja. 12. példa 0,3 g N-metil-3-[2-(metilamino)-etil]-lH-indol-5- metán-szulfonamid 10 ml etanollal készített, jégfürdőn hűtött oldatához 0,07 ml metiljodidot adunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Ezután pH - 1-re savanyítjuk híg sósav hozzáadásával, 25 ml etilacetáttal extraháljuk és a savas fázist 20 ml telített káliumkarbonát és 20 ml etanol között megosztjuk. Az etanolos fázist bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F) és 30 mg olajat kapunk, amely NMR és vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(D), Rf - 0,5] az 1. példa szerinti termékkel azonos. 13. példa 0,16 ml jódmetánt adunk 0,2 g N-metil-[3-(2-aminoetil)-lH-indol-5]-metánszulfonamid és 0,14 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml metanollal készített, kevert elegyéhez. Az elegyet 22 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd 16 óra hosszat visszafolyátó hűtő alatt melegítjük. 0,5 ml jódmetánt adunk még hozza és az elegyet visszafolyató hűtő alatt még két óra hosszat keverjük. Leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, N,N,N- trimetil-{5- [(metilamino)-szulfonil]-metil-1 H-indol-3 }-etil- aminium-jodidot tartalmazó olajat kapunk. 20 ml 50%-os vizes etanolamint adunk hozzá és az elegyet viszszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. A vizet ledesztilláljuk és a kapott oldatot 100 °C-on 1 óra hosszat melegítjük. 25 ml vizet, 25 ml etilacetátot és 10 g vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet rázzuk és hagyjuk elkülönülni és így három réteg alakul ki. A legfelső etilacetátos fázist elkülönítjük, 5 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 0,1 g gumiszerű, cím szerinti terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan [(D), Rf - 0,75 (IPA)] az 1. példa szerinti termékkel azonos. 14. példa 40 mg 3. intermedier előállítási példa szerinti termék 20 ml dioxánnal készített oldatához 35 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük, 20 ml telített káliumkarbonát és 20 ml etanol között megosztjuk és a szerves fázist bepárolva 10 mg olajat kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(F), Rf - 0,31] az 1. példa szerinti terméket tartalmazza. 15. példa (i) N-Metil-[3-(cianometil)-l-(fenilmetil)-lH-indol- 5]-metánszulfonamid 0,4 g N-metil-[3-(cianometil)-lH-indol-5]-metánszulfonamidot feloldunk 10 ml kétszerdesztillált dimetilformamidban és 0,132 g nátriumhidriddel kezeljük, amely 80%-os olajos diszperzió. Fél óra múlva a kevert szuszpenziót -30 °C-ra hűtjük és 0,199 g desztillált benzilkloriddal kezelük. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 10 “C-ra, egy óra hosszat keverjük, majd 10 g jégre öntjük. A szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot elkülönítjük, 20 ml vízzel és 30 ml ciklohexánnal mossuk. A szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (M) és a megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, így 20 ml anyagot kapunk, amelyből kikristályosodik a szilárd anyag, ezt elkülönítjük és szárítás után 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 133-135 ”C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,4 ((M), KMnÜ4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
