201737. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származékok előállítására
HU 201737 B A találmány tárgya eljárás szubsztitutált azetininonok, pontosabban 3ß-szubsztituält amino-4ßhalometil-l-hidroxi-azetin-2-on és 3ß-alkil-4a-halometil-l-hidroxi-azetidin-2-on vegyületek előállítására. A 4-es helyzetben halometillel szubsztituált azetininonok a penicillinek és cefalosporinok, karbapenemek, valamint a monociklusos ß-laktäm-szärmazékok gyűrű analógjainak hasznos intermedierjei. Ilyen azetidinonokat ismertetnek például Huffman, W.F. és munkatársai (JAm.Chem.Soc., 1977, 99, 2352); Slazmann, T.N. és munkatársai (J.Am.Chem.Soc., 1980,102,6161); és Miller, MJ. és munkatársai (J.Org.Chem., 1982,47,4928). Bár ismertek 4-halometil-azetidinonokhoz vezető szintézisutak, ezeknél többnyire a ß-laktäm gyűrű kialakítása után, több lépésben kell kialakítani a 4-halometil csoportot. Mivel a szubsztituált azetidinonok igen fontos intermedierjei számos ß-laktäm antibiotikumnak, igen hasznos lenne egy hatékonyabb és közvetlen eljárás kidolgozása ezen megfelelő térszerkezetű intermedierek előállítására. A találmány szerinti eljárásban ß/y-telitetlen O- acil-hidroxamatákat közvetlenül 4-halometil-lacil-oxi-azetidin-2-onná ciklizáljuk, oly módon, hogy az oxidativ ciklozációt pozitív halogénnel gyenge bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az a-alkilß,-y-telitetlen O-acil-hidroxamátok transz-3-alkil- 4-halometil-azetidin-2-ont; míg az aminosavakkal nyert a-védett amino-ß.^-telitetlen O-acil-hidroxamátok cisz-3ß-vödett amino-4ß-halometil-azetidin-2-ont eredményeznek. Például a 2-(benzil-oxikarbonil-amino)-but-3-én-sav benzil-oxi-karboniloxi-amidját vizes acetonitrilben brómmal és kálium-karbonáttal kezelve 1-benzil-oxi-karbonil-oxi- 3ß-(benzil-oxi-karbonil-amino)-4ß -bróm-metilazetidin-2-ont nyerünk fő termékként. A 3-as helyzetben helyettesítetlen (14) általános képletű azetidinonokat a találmány szerinti eljárással a Tetrahedron Letters, Vol. 26 No. 44. 5385- 5388 szakirodalmi cikk már ismertette, de a találmány szerint a 3-as helyzetben a szubsztituenstől függően a fenti cikkel azonos reakciókörülmények között 3,4-transz vagy 3,4-cisz ß-laktämok keletkeznek. Az azetidinonok hasznos intermedierjei a monociklus ß-laktämoknak, karbapenamoknak, karbapenemeknek, karbacefam- és karbacefem antibiotikumoknak. A találmány tárgya szerinti eljárásban az (1) általános képlettel jellemzett ß.y-telitetlen-O-acilhidroximátot, melyben R jelentése fenil-(l-4 szénatomszámú)-alkilcsoport vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, Rí jelentése benziloxicsoport, és X jelenthet klór-, bróm- vagyjódatomot; azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése benziloxikarbonil-amino-csoport, a 4-halogén-metil-azetidinon a (2) általános képlettel jellemzett cisz-3,4- diszubsztituált azetidinon, és ha R jelentése fenil(1-4 szénatomszámú)-alkil-csoport, akkor a 4-halogén-metil-azetidinon a (3) általános képlettel jellemzett transz-3,4-diszubsztituált-azetidinon, insert oldószerben gyenge bázis jelenlétében pozitív töltésű halogéniont szolgáltató reagenssel keverjük 1 el, és így, ha R jelentése benziloxi-karbonil-aminocsoport, akkor a (2) általános képlettel jellemzett cisz-azetidinonhoz, ha pedig R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, akkor a (3) általános képlettel jellemzett transz-azetidinonhoz jutunk, melyekben R, Rí jelentése a korábbiaknak megfelelő, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. A reakciót -20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, de előnyösen a 0 °C - 25 °C közötti hőmérséklettartomány. A „pozitív halogén reagens” kifejezés olyan vegyületeket jelöl, melyek általában úgy tekinthetők, hogy X+ elektrofil halogénatomot szolgáltatnak. A szakemberek előtt ismert halogénezőszerek széles spektruma használható pozitív halogénatom forrásként a találmány megvalósítása során, például megfelelő pozitív halogénatom reagensek a halogének, klór, bróm és jód, tionil-klorid, tionil-bromid, az aril-szeleno-helogenidek, mint például fenil-szeleno-klorid; a hipohalogenidek, mint például nátrium-hipoklorit, kalcium-hipoklorit és nátriumhipobromit; az N-haloamidok és N-haloimidek, mint például N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid és N-klór-ftálimid; az N-halo-hidantoinok, mint például N,N’-dibróm-hidantoinok; az N-haloszacharinok, mint például N-klór-szacharin; és az acil-hipohalogenitek, mint például acetil-hipoklorit, butiril-hipoklorit, acetil-hipobromit és propionil-hipobromit. Az oxidativ ciklizációs lépést gyenge bázis jelenlétében hajtjuk végre. A „gyenge bázis” kifejezéssel olyan szervetlen és szerves bázisokat jellemzőnk, melyek pKa értéke kb. 6 és 11 között lehet, de célszerűen inkább 7 és 10 értékek között van. Számos ilyan gyenge bázis ismert, a Handbook of Biochemistry and Molecular Biology (A biokémia és molekuláris biológia kézikönyve) 1. kötetének 3. kiadásában (szerkesztő: G.D.Fassman, kiadó: CRC Press, 1976) a 305-347 oldalakon tartalmazza felsorolásukat. A bázis lehet vízben oldódó vagy oldhatatlan. A vízoldható gyenge bázisokat például alkálifém-karbonátokat olyan eljárásokban alkalmazzuk, ahol az oldószer vízzel elegyedik és kb. 3-10 térfogat%-ban tartalmaz vizet. Megfelelő gyenge bázisok többek között az alkálifém-karbonátok, például lítium-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát, tercier aminok, mint például trialkil-aminok (például trietil-amin, tripropilamin és tributil-amin), benzil-dietil-amin, piridin, kinolin, N-metil-morfolin és hasonlók. Híg, vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid szintén alkalmazható, például híg, vizes nátrium-hidroxid oldat kb. 1-2%-os koncentrációban. Vízoldható bázis alkalmazása esetén használható vízzel elegyedő oldószerek azok, melyek a pozitív halogénatom reagensre nézve inertek. Ide tartoznak a gyakran használt kis szénatomszámú alkoholok, metilalkohol, etilalkohol és propilalkohol; a vízzel elegyedő polihidroxi-alkoholok, mint az etilén-glikol és propilén-glikol; nitrilek, mint az acetonitril és propionitril; éterek, mint a tetrahidrofurán és amidok, mint dimetil-formamid és dimetilacetamid. Az eljárásban alkalmazott vízzel elegyedő oldószer kb. 3-10 térfogat%-ban tartalmazhat 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
