201737. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származékok előállítására
HU 201737 B vizet. Előnyösen használható oldószer a kb. 5-10% vizet tartalmazó acetonitril. A nem vízoldható bázisok bármilyen inert oldószerrel alkalmazhatók, melyben a bázis legalább részben oldható. Előnyös természetesen, ha a bázis az inert oldószerben tökéletesen oldódik. Az eljárás során alkalmazott inert oldószer lehet az előbb felsorolt, vízzel elegyedő, általánosan használt szerves oldószerek bármelyike, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, mint például metilén-klorid, kloroform, diklór-etán és etil-acetát. Inert oldószernek tekintjük, mely sem a ß.-y-telitetlen O-acil-hidroxamáttal, sem a pozitív halogén reagenssel nem reagál. Az eljárást'előnyösen 0 °C és 25 ®C között hajthatjuk végre a gyenge bázist kismértékű feleslegben alkalmazva. Tehát az (1) általános képlettel jellemzett kiindulási anyag mennyiségével megegyező mólarányhoz képest kis feleslegben alkalmazzuk mind a gyenge bázist, mind pedig a pozitív halogén reagenst. Az eljárást a következőképpen hajtjuk végre: Az (1) általános képlettel jellemzett ß.-y-telitetlen-O-acil-hidroxamátot feloldjuk az inert oldószerben és az oldatot -5 °C és 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk a gyenge bázist, és, ha az alkalmazott vízben oldható bázis az oldószerben nem oldódik, vizet adunk hozzá. Az elegyet erősen kevertetjük és közben hozzáadjuk a pozitív halogén reagenst, majd az erős kevertetést tovább folytatjuk. Előnyös, ha a pozitív halogén reagenst az inert oldószerben oldva adjuk az elegyhez. A találmány szerinti reakció gyorsan lejátszódik, laboratóriumi méretekben kb. 15 perc vagy kevesebb szükséges a teljes végbemeneteléhez. Nagyobb léptékben, például gyári előállítás során valamivel hosszabb időre van szükség, mivel a reagensek adagolása, a hűtés és a kevertetés is több időt vesz igénybe. A 4-halometil-azetidinon kinyerése a reakcióelegyből és a melléktermékektől való elválasztása konvencionális módokon történhet. Például a reakcióelegyet egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal keverjük és a szerves fázist vízzel és a jelenlevő halogén feleslegének semlegesítése céljából valamilyen redukálószerrel, például nátriumszulfittal mossuk. Szárítás után az oldószert elpárologtatjuk és a terméket tartalmazó maradékot kromatografáljuk, például szilikagélen. A (2) általános képlettel jellemzett cisz-azetidinont a melléktermékektől kromatográfiásan az eluáló elegy polaritásának változtatásával választhatjuk el, a cisz-izomer általában a kevésbé poláros, míg a melléktermék a megnövelt polaritású eluenssel eluálható. Előnyösen alkalmazható eluáló elegyként kromatográfiás elválasztási célokra az etil-acetáthexán elegy, de más poláris és apoláris oldószerek elegye is alkalmazható. A találmány tárgyát képező eljárás, melyben egy a-benziloxikarbonil-amino-ß,7- telítetlen-O-acilhidroxamátot ciklizálunk ((1) általános képlet), ahol R jelentése benziloxikarbonil-amino-csoport) meglepő módon az azetidin-2-on cisz-formáját ((2) átalános képlet) adja magas termeléssel, és a melléktermék valószínűleg a transz-4-halometil-azeti-3 dinon, bár más termékek is lehetségesek. Ezzel szemben, ha az (1) általános képletű kiindulási anyagban R jelentése más, mint védett aminocsoport, péládul benzilcsoport, a termék csaknem kizárólag a (3) általános képlettel jellemzett transz- 4-halometil-azetidinon. A találmányban foglalt eljárás előnyös megvalósulási módja, ha oxidativ ciklizációval egy a-benziloxikarbonil-amino-ß,7 -telítetlen-O-acil-hidroxamátot ((1) általános képlet, R jelentése védett aminocsoport) a (2) általános képlettel jellemzett 3ßbenziloxikarboml-amino-4ß -halometil-azetidin-2- on származékká alakítunk. Ehhez a kiviteli példához előnyösen alkalmazható körülények: alkálifémkarbonát, különösen kálium-karbonát alkalmazása gyenge bázisként, klór vagy bróm alkalmazása pozitív halogén reagensként és 5-10 térfogat% vizet tartalmazó acetonitril oldószerként. A ciklizáció előnyösen kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékleten hajtható végre. Egy további előnyös megvalósításban a pozitív halogén reagens bróm. Egyéb említésre méltó pozitív halogén reagensek még a hipohalogenitek, mint például a nátrium- vagy kálium-hipoklorit, kálcium-hipoklorit és nátrium-hipobromit. Az (1) általános képlettel jellemzett kiindulási anyag és a (2) és (3) általános képletekkel jellemzett azetidinon termékek definíciója során alkalmazott kifejezések jelentése a következő: A fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport jelentése például benzil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-, 3-fenil-propil-csoport. Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (1) általános képlettel jelölt a-(benziloxi-karbonil-amino)-ß,7-telitetlen-0-acil-hidroxamätok ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő. Egyik ilyen eljárás során a (4) általános képlettel jelzett védett aminocsoportot - mely képletben R4 jelentése alkanoil-csoport - tartalmazó L-metionint konvertáljuk a megfelelő szulfoxiddá oxidálószer, például nátrium-perjodát segítségével. A szulfoxid azután termikusán a ß,7-telitetlen észterré degradálható kb. 180 °C és kb. 190 °C közötti hőmérsékleten, amint ezt az (5) és (6) általános képletek mutatják. Az eljárás Rapoport, H. és munkatársai által közöl (J.Org.Chem. 45, 4817 (1980) eljárás módosítása. AzR4 észtercsoport hidrolízissel eltávolítható és a telítetlen sav átészterezhető egy könnyen helyettesíthető észtercsoporttal, például N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel nagy N-hidroxiftálimiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel nagy N-hidroxi-benztriazollal képződővei. A helyettesíthető észtert ezután hidroxi-aminnal reagáltatjuk és így a megfelelő (7) általános képlettel jellemzett hidroxámsavat nyerjük. A hidroxámsavat ezután savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy benzoesavanhidriddel; vagy haloformiáttal, benzil-haloformiáttal, fenilhaloformiáttal vagy szubsztituált fenil-haloformiáttal, mint például etil-kloroformiát, izobutil-kloroformiát, fenil-kloroformiát, pentaklór-fenil-kloroformiát vagy benzil-kloroformiát acilezzük (1) előállítása érdekében. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
