201736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201736 B 2 magnézium-szulfát felett szárítjuk, az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,43 g [lR-[la,3aß,4a,7act]]-2-[[5-[4-l-etoxi- etoxi)-oktahidro-7a-metil-1 H-indén-1 -il]-1,1,5-trimetil-2-pentinil]-oxi]-tetrahidro-2H-piránt kapunk, [a]25D - +36° (c - 1, 0, kloroform). d) 3,50 g (0,0073 mól), a c) bekezdés szerint előállított termék, 50 ml metanol és 0,10 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét nitrogén atmoszférában 0 °C-on félórán át, majd 23 °C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 10 ml-re pároljuk be. A maradékot metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,84 g [lR[la,3aß,4a,7aa]]-oktahidro-l-(5-hidroxi-l,5,5- trimetil-3- pentinil)-7a-metil-lH-indén-4~olt kapunk, op.: 62-63 °C (dietil-éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után). e) 2,40 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromát és 50 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,60 g (0,00222 mól), a d) bekezdés szerint előállított termék 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 0 °C-on félórán át, majd 23 °C-on egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk és 10 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a csapadékot dietiléterrel mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A visszamaradó olajat dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, a szűrőn levő anyagot dietiléterrel mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 6:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,41 g [lR-[la,3aß,7aa]]-oktahidro-l-(5-hidroxi- l,5,5-trimetil-3-pentinil)-7a-metil-4H- indén-4-ont kapunk. f) 0,18 g (0,00065 mól), az e) bekezdés szerint előállított termék, 1,80 g trimetilszilil-imidazol és 5 ml vízmentes metilén-klorid elegyét argon-atmoszférában 25 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldathoz 1 g jeget adunk és az elegyet 10 percen át keverjük. Az elegyet jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 6:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,21 g [lR-[ 1 tx,3aß,7aa]]-oktahidro-1 -[1,5,5- trimetil-5-[(trimetil-szilil)- oxi]-3-pentinil]-7a-metil- 4H-indén-4-ont kapunk. g) 0,32 g [3S-(lZ,3a,5ß)]-[2-[3,5-bisz[[(l,l-dimetil-etil)- dimetil-szilil]-oxi]-2-metiIén-ciklohexilidén]etil]-difenil- foszfin-oxid [J. Am. Soc. 104, 2945 (1982)] és 8 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött elegyéhez argon-atmoszférában 0,32 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumot adunk. A képződő oldatot -78 °C- on 10 percen át keverjük. Ezután 0,10 g (0,00029 mól), az f) bekezdés szerint előállított termék 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá, és az oldatot -78 °C-on másfél órán át keverjük. Az elegyhez 4 ml telített vizes 1 mólos kálium-nátrium-tartarát-oldat és 2 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét adjuk. Az oldatot 25 °C-ra melegítjük, majd 30 ml fenti só-oldat eleggyel hígítjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,13 g (la,3ß,5Z,7E)- 1,3-bisz- [[(1,1-dimetiletil)-dimetil-szilil]-oxi]-25-[(trimetilszilil)- oxi]-9,10- szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-int kapunk, [aj^o - +37,8° (c - 0,52, kloroform). h) 0,12 g (0,00017 mól), a g) bekezdés szerint előállított termék és 8 ml 1%-os tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldat elegyét 18 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,048 g (lct,3ß,5Z,7E)-9,10-szeko-koleszta-5,7,l0(l9)-tri6n- 23-in-1,3,25- trióit kapunk, [cx]22d - +22,8° (c - 0,21, kloroform). 2. példa a) 2,00 g (6,12 milliótól) [lR-[la(S\3aß,4a,7aa]]ß,7a- dimetil-4-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]oktahidro-lH-indén-l-etanol, 2,92 g p-toluolszulfonilklorid és 50 ml piridin elegyét argon-atmoszférában 0 °C-on 19 órán át keverjük. Jégdarabkák hozzáadása és vízzel történő hígítás után az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 n kénsavval, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:8 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 2,81 g [lR-[la(Sx),3aß,4a,7aa]]-ß,7a- dimetil-4-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-oktahidro- lH-indén-1- etanol-4-metiI-benzolszulfonátot kapunk, kitermelés 96%, [a]25D = +34,1° (c - 0,92, kloroform). b) 4,96 ml (trimetil-szilil)-acetilén és 34 ml dioxán oldatához +5 °C-on 22,0 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át +4 °C-on, majd 25 °C-on egy ólán keresztül keverjük. 2,81 g, az a) bekezdés szerint előállított termék és 44 ml dioxán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0 °C-on nátrium-kloridoldatot adunk hozzá és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátmim-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. 2,09 g [1R[la,(Rx),3aß,4a,7aa]]-[4-[[[4-(l,l-dimetil-etil)- dimetil- szilil]-oxi]-oktahidro-7a-metil-1 H-indén-1 -il]-1 - pentinil]-trimetil-szilánt kapunk, kitermelés 88%, [apD - +46,9° (c - 0,95, kloroform). c) 2,09 g, a b) bekezdés szerint előállított termék és 11 ml etanol oldatához 2,31 g ezüst-nitrát 20 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
