201736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201736 B 2 3:1 arányú etanol-víz eleggyel képezett oldatát adjuk. Az elegyet 50 °C-on 30 percen át keveijük, majd 25 °C-ra hűtjük. Ezután 4,28 g kálium-cianid 11 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 25 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. 1,63 g [IR- [la,(Rx),3aß,4a,7aa]]-[[oktahidro-7a-metil-1 -(1 -metil-3-butinil)- lH-indén-4-il]-oxi]-(l,l-dimetil-etil-)-dimetil-szilánt kapunk, kitermelés 95%, [apD = + 53,8° (c - 0,64, kloroform). d) 1,20 g, a c) bekezdés szerint előállított termék és 40 ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 3,70 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot csepegtetünk. Az oldatot 30 percen át -75 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyen 10 percig gázalakú hexafluor-acetont buborékoltatunk át. Az elegyet -75 °C-on 25 percen át keverjük, majd 1 mólos vizes kálium-tartarát-oldat és 2 mólos vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá 0 °C-on. Az elegyet 25 °C-on egy órán át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist a fenti só-eleggyel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,78 g [lR-[la-(Rx),3aß,4a,7aa]]-[[l,lbisz(trifluor-metil)-5-[[4-(l,l-dimetil-etil)-dimetilszili lj-oxi]- oktahidro]-7a-metil-lH-indén-l-il]-5-metil-2- pentin-l-olt kapunk, kitermelés 99%, [a]25D - +34,4° (c - 0,42, kloroform). e) 1,51 g, a d) bekezdés szerint előállított tennék, 17 ml acetonitril és 15 ml tetrahidrofurán oldatához 13,4 ml 48%-os hidrogén-fluoridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on másfél órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,16 g [1R[la(R\3aß,4a,7ota]]- oktahidro-l-(5-hidroxi-6-trifluor-5-(trifluor-metil)-l-metil-3-hexinil]- 7a-metil-lH- indén-4-olt kapunk, kitermelés 99%, [a]2^ - +29,0° (c = 0,57, kloroform). f) 0,200 g (0,518 millimól), az e) bekezdés szerint előállított termék és 8 ml vízmentes metilén-klorid oldatához 0,304 g nátrium-acetátot és 0,610 g 2,2’bipiridinium-klór-kromátot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük, majd 0,305 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 110 percen át keverjük. Ezután 1,1 ml 2- propanolt adunk hozzá, majd az elegyet vízzel hígítjuk és 1:1 arányú etil-acetát/éter eleggyel eluáljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Ily módon [lR-[la,(Rx),3aß,7aa]]oktahidro-l-[5-hidroxi-6-trifluor-5-(trifluor-metil)-l-metil-3-hexinil]-7a-metil-4H-indén-4-ont kapunk, [a]23D - +2,3° (c - 0,4%, kloroform). g) 181 mg [3S-(lZ,3a,5ß)]-[2-[3,5-bisz[[(l,l-dimetil-etil)- dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexili-dén]-etil]-difenil-foszfin-oxid és 3,5ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 0,164 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot adunk. Keverés után 40 mg, az f) bekezdés szerint előállított tennék és 2,5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 110 percen át -75 °C-on keverjük. Ezután 1 mólos vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat és 2 mólos vizes kálium-hidrogén-karbonát- oldat 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:5 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 65 mg (lcx,3ß,5Z,7E)-l,3-bisz[[(l, 1-dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10- -szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-in-25-olt kapunk, [a]23D = +38,8° (c - 0,17, kloroform), kitermelés 87%. h) 60 mg, a g) bekezdés szerint előállított termék és 3 ml tetrahidrofurán oldatához 0,58 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 21 órán át keverjük. Ezután 2 ml féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet 25 °C-on 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 41 mg la,25-dihidroxi- 26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-in-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 98%, [a]23D - +52,0 (c - 0,15, metanol). 3. példa a) A 2g) példában leírt módon 0,292 g [S-(Z)][2-[5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfin-oxidból [J. Org. Chem. 48, 1416 (1983)] és 89 mg, a 2f) példa szerint előállított termékből 118 mg (3ß,5Z,7E)-3-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetiI-szilil]-oxi]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-in-25-olt kapunk, kitermelés 82%, [cc]23d - +65,0 (c - 0,18, kloroform). b) A 2h) példában leírt módon 0,113 g, az a) bekezdés szerint előállított termékből 79 mg 25-hidroxi-26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-in-kolekalciferolt állítunk elő, kitermelés 86%, [a]23D - +73,7 (c - 0,19, metanol). 4. példa a) A 2g) példában leit módon 0,243 g [S-(Z)]-[2- [5-[[(l,l- dimetil-etil]-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilénciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfin-oxidból és 0,112 g, az lf) példa szerint előállított termékből 0,174 g (3ß,5Z,7E)-[3-[[[(l,l- dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]- 9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19)-trién-23-in-25 -il]-ox il-trimetil-szilánt állítunk elő, kitermelés 93%, [a]"D - +79,2° (c - 0,24, kloroform). b) A 2h) példában leírt módon 0,167 g, az a) bekezdés szerint előállított termékből 0,104 g (3ß,5Z,7E)-9,10-szeko-koleszta- 5,7,10(19)-trién-23- in-3,25-diolt állítunk elő, [cx]23d - +98,8° (c - 0,16, metanol), kitermelés: 94%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
