201736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201736 B 2 III. táblázat Tesztvegyület Konc. (xl0'8M) Sejtszám %-os csökkenése ID5o (x10'8M) Differenciált sejtek %-a EDso (x 10'8M) A 0,1 30 15 1 67 0,6 54 0,9 10 85 98 B 10 0 5 100 31 150 27 150 300 79 95 C 0,01 15 13 0,1 31 29 1 85 0,2 95 0,2 10 89 98 D 1 0 6 10 14 25 27 20 100 77 99 A III. táblázat adatai bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a sejtburjánzást gátolják és sejt-differenciálódást idéznek elő és ennek meg- 25 felelően neopláziás betegségek (pl. leukémia) kezelésére alkalmazhatók. A fenti tesztek irodalmi helyei az alábbiak: J. Exp. Med., 149, 969 (1979); Blood, 54 , 429 (1979) és Biochem. J. 204, 713 (1982). 30 Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak kalcium anyagcsere hiánnyal jellemezhető betegségek (pl. renális osteodistrophia és különösen osteoporosis) kezelése esetén általában kb. 0,1 vagy 0,25 mg és kb. 2 mg közötti napi dózisban adagol- 35 hatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. E célra orális (pl. tabletta, kapszula vagy elixir), parenterális (pl. szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális adagolásra alkalmas steril oldatok vagy 40 szuszpenziók) vagy helyi alkalmazásra szolgáló készítmények állíthatók elő. Kb. 0,1 vagy 0,25 mg és kb. 2 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, tartósítószerek- 45 kel, stabilizálószerekkel vagy ízesítőanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. A gyógyászati készítmények előállításánál pl. az alábbi adjuvánsok alkalmazhatók: kötőanyagok (pl. tragacant gumi vagy zselatin); excipiensek (pl. di- 50 kalcium-foszfát); szétesést elősegítő anyagok (pl. kukoricakeményítő); síkosítóanyagok (pl. magnéziumsztearát); édesítőanyagok (pl. szacharóz vagy szacharin); ízesítőanyagok (pl. borsmenta). A tablettákat sellahhal, cukorral vagy ezek keverékével vonhatjuk 55 be. A szirupok vagy elixírek édesítőszereket, tartósítószereket (pl. metil- vagy propil-parabént), színezőanyagokat és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A steril injekciós készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot hordozóanyagban 60 (pl. vízben, természetes növényi olajban, mint pl. szezámolajban; vagy szintetikus zsírszerű hordozóanyagokban, pl. etil-oleátban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, E készítményekhez puffereket, tartósítószereket és antioxidánsokat is adhatunk. 65 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 2,12 g (0,010 mól) [lR-[la,3aß,4a,7act]]-oktahidro-4-hidroxi-p,7a-dimetil-lH-indén-etanol [J. Org. Chem. 48, 1414 (1983)], 2,10 g p-toluolszulfonil-klorid és 9 ml vízmentes piridin elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd metiién-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget egymásután vízzel, 1 n kénsavval és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 3,70 g [lR-[la,3aß,4a,7aa]]oktahidro-4-hidroxi-ß,7a-dimetil-lH-ind0n-l- etanol(4-metil-benzolszulfonát)-ot kapunk, op.: 97-98 °C (metanolos átkristályosítás után). b) 3,68 g (0,010 mól), az a) bekezdés szerint előállított termék, 100 ml etil-vinil-éter és 0,04 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét -70 °C-on nitrogén alatt egy órán át keverjük, majd félóra alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót 2 ml trietil-amin hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 4,60 g [lR-[la,3aß,4a,7aa]]-4-(l-etoxi-etoxi)-oictahidro-ß,7a-dimetil-1 H-indén-1 - etanol-4-metilbenzolszulfonátot kapunk, [a]25D - +31° (c - 1, 2, kloroform). c) 1,26 g 3-metil-l-butin-3-ol-tetrahidropirán-il-éter és 5,0 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium 30 ml dioxánnal képezett elegyét félórán át 5 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük argon-atmoszférában. Ezután 1,32 g (0,0030 mól), a b) bekezdés szerint előállított terméket adunk hozzá, és a reakcióelegyet 36 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, 4
