201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201735 B 2 ezután 1 órát reagálni hagyjuk jéghidegen, majd kétszer kirázzuk híg kénsavoldattal, kétszer pedig vízzel, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból kétszer átkristályosítjuk és 7,8 g (az elméleti 64%-a) 90-92 'C olvadáspontú (toluolból kristályosítva) terméket kapunk. A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 4-cián-benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxietil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 51%-a; olvadáspont: 106-108 °C (toluolból kristályosítva) előállítása 4-cián-benzolszulfonil-kloridból és 4-(2-hidroxi-etil)-fenetil-aminból; 4-bróm-benzolszulfonsav- [4-(3-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 78%-a; olvadáspont: 82-84 °C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva); előállítása 4-bróm-benzolszulfonil-kloridból és 4-(3- hidroxi-propil)-fenetil-aminból; 4-azido-benzolszulfonsav- [4-(3-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 39%-a; olvadáspont: 85-88 °C (toluolból kristályosítva); előállítása 4-azido-benzolszulfonil-kloridból és 4-(3-hidroxi-propiI)fenetil-aminból; 4-nitro-benzolszulfonsav- [4-(3-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 69%-a; olvadáspont: 117-118 °C (etanolból kristályosítva); előállítása 4- nitro-benzolszulfonil-kloridból és 4-(3-hidroxi-propil)fenetil-aminból; 4-cián-benzolszulfonsav- [4-(4-hidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 55%-a; olvadáspont: 107-109 °C (toluolból kristályosítva); előállítása 4- cián-benzolszulfonil-kloridból és 4-(4-hidroxi-butil)fenetil-aminból; 4-acetil-benzolszulfonsav- [4-(4-hidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 56%-a; olvadáspont: 109 °C (toluolból kristályosítva); előállítása 4-acetilbenzolszulfonil-kloridból és 4-(4-hidroxi-butil)-fenetil-aminból; 4-klór-sztirolszulfonsav- [4-(3-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 62%-a; olvadáspont: 111-112 °C (toluolból kristályosítva); előállítása 4- klór-sztirolszulfonil-kloridból és 4-(3-hidroxi-propil)fenetil-aminból; 4-klór-benzolszulfonsav- [4-( 1,3-dihidroxi-propil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 23%-a; olvadáspont: 80-82 °C (vízből kristályosítva); előállítása 4-klór-benzolszulfonil-kloridból és 4-(l,3-dihidroxipropil)-fenetil-aminból). 9. példa 4-klór-feniletánszulfonsav-[4-(3-hidroxi-propil)-fenetilamid] előállítása a) 4-klór-feniletánszulfonil-kloridot 3-[3-(2-aminoetil)-fenil]-propionsav-etilészterrel reagáltatva az 1. példában leírttal analóg módon 3-[4-(2-(4-klór-feniletánszulfonil-amino)-etil)- fenilj-propionsav-etilésztert kapunk az elméleti 80%-ának megfelelő kitermeléssel; olvadáspont: 77-78 °C (etanolból kristályosítva). b) Az a) lépésben kapott etilészter 12,2 g-jának (28 millimól) 112 ml t-butanollal és 2,99 g (79 millimól) nátrium-bór-hidriddel készített, forrásban levő oldatához 1 óra alatt 22,4 ml metanolt csöpögtetünk, az elegyet még 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. A szirupszerű folyadékhoz vizet adunk, vákuumban besűrítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk; 9,08 g (az elméleti 85%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 94-95 °C. 10. példa 4-[4-(2-(3-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav előállítása a) 4-[4-(2-acetamino-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter előállítása 120,0 g (0,74 mól) N-acetil-fenetil-amin, 1,4 1 1,1,2,2-tetraklór-etánnal készített oldatához 146,0 g (0,89 mól) borostyánkősav-etilészter-kloridot adunk. Az elegyet lehűtjük és 0 °C-on részletekben hozzáadunk 293 g alumínium-kloridot. Még 1 órát keverjük 0 °C-on, majd 4 órát szobahőmérsékleten, jég és sósav keverékébe öntjük és elválasztjuk a tetraklóretános fázist. Az elválasztott fázist vízzel és nátrium-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; kitermelés 157,4 g (az elméleti 73%a); olvadáspont: 111-112 °C. b) 4-[4-(2-amino-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav előállítása Az a) lépésben kapott termék 180,0 g-jának (0,62 mól) 1,3 1 6 n sósav oldattal készített keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órát, majd jeges fürdőn lehűtjük és a kiváló kristályokat leszívatjuk. Jéghideg híg sósavoldattal mosva és kálium-hidroxid fölött szárítva 127,5 g (az elméleti 76%-a) hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 232-234 °C (bomlik). c) 4-[4-(2-amino-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter előállítása A b) lépésben kapott sav 127,2 g-jának (0,49 millimól) és 800 ml etanolnak a keverékébe hidrogén-klorid gázt vezetünk keverés közben és az elegyet 2 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet alaposan lehűtjük, a kiváló kristályokat leszívatjuk, hideg etanollal mossuk és kalcium-klorid fölött szárítjuk. Kitermelés 137,1 g (az elméleti 97%a) hidroklorid, amelynek olvadáspontja 162-165 °C. d) 4-[4-(2-(3-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter előállítása Az előállítást a c) lépésben kapott terméket 3-klórbenzolszulfonil-kloriddal reagáltatva az 1. példában leírttal analóg módon végezzük; kitermelés; az elméleti 81%-a, olvadáspont 64-66 °C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva). e) 4-[4-(2-(3-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav előállítása A d) lépésben kapott termék 5,0 g-jának (11,8 millimól) 18 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal és 20 ml metanollal készített keverékét 3 órát keverjük 50 °C-on, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk; ezután 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kiváló savat leszívatjuk, vízzel mossuk és kálium-hidroxid fölött szárítjuk. Kitermelés 4,6 g (kvantitatív), olvadáspont 126-128 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
