201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201735 B 2 ^-NMR, 300 MHz (DöDMSO): delta (ppm)-7,5- 7,9, 7,0-7,1, 2,95, 2,63, 2,49, 1,56, 0,88. 4. példa 4-Klór-benzolszulfonsav-[4-( 1 -propenil)-fenetil-amid] előállítása a) 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(l-klór-propil)-fenetil-amid] előállítása 26.7 g (75,4 mmól) 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(lhidroxi-propil)-fenetilamid], 200 ml metilén-klorid és 100 ml tömény sósav keverékét erőteljesen keverjük 1 óra hosszat, majd vízzel hígítjuk és a diklór-metilénes fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a 90-91 °C olvadáspontú vegyületet kvantitatív kitermeléssel kapjuk. b) 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(l-propenil)-fenetilamid] előállítása Az a) lépésben kapott termék 1,86 g-ját (5 mmól) nitrogénáramban 150 °C-ra hevítjük, amíg a hidrogén-klorid fejlődés alábbhagy. Ezután az anyagot metilén-kloridban felvesszük, Kieselgel-lel összekeverjük, leszívatjuk és bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk és rövid Kieselgel-oszlopon kromatografáljuk. Kitermelés: 1,04 g (az elméleti 62%-a); olvadáspont: 149-150 °C. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is: benzolszulfonsav-[4-( 1 -klór-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 96%-a; olvadáspont: 56- 57 °C; és ebből benzolszulfonsav-[4-(l-propenil)-fenetil-amid] kitermelés: az elméleti 65%-a; olvadáspont: 40- 43 °C; továbbá 4-bróm-benzolszulfonsav-[4-(l-klórpropilj-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 96%-a; olvadáspont: 83- 85 °C; és ebből 4-bróm-benzolszulfonsav-[4-(propenil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 34%-a; olvadáspont: 153— 155 °C. 5. példa 4-klór-benzolszulfonsav-(4-formil-fenetilamid) előállítása 11,0 g (33,8 millimól) 4-klór-benzolszulfonsav-[4- (hidroxi-metil)-fenetilamid], 250 ml metilén-klorid és 30 g aktív mangán-dioxid keverékét 5 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd a mangán-dioxidot leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 10,3 g (az elméleti 94%-a); olvadáspont: 127-128 °C. Egy másik oxidációs módszert használtunk a 4- klór-benzolszulfonsav-[4-(3-oxo-propil)-fenetil-amid] előállítására. 12.8 g (59,4 millimól) piridinium-klór-kromát 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 14,0 g (39,6 millimól) 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(3- hidroxi-propil)-fenetilamid]-ot, még 1 órát keverjük és az oldatot leöntjük a fel nem oldódott részről. A metilén-kloridos fázist rövid Kieselgel oszlopon kromatografáljuk metilén-kloriddal eluálva és bepároljuk. Kitermelés: 10,8 g (az elméleti 78%-a); olvadáspont: 65-66 °C, az oxim olvadáspontja: 156-158 “C (toluolból kristályosítva). 6. példa 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(3-oxo-but-l-enil)-fenetilamid] előállítása 3,2 g (10 millimól) 4-klór-benzolszulfonsav-(4-formil-fenetilamid), 50 ml abszolút toluol és 3,2 g (10 millimól) l-trifenil-foszforanilidén-2-propanon keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órát, majd lehűtjük, Kieselgel-lel összekeverjük és leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk és Kieselgel-en oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva. Kitermelés: 1,3 g (az elméleti 36%-a); olvadáspont: 1 Ilin °C. 7. példa 3- (trifluor-metil)-benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxi-etil)-fenetilamid] előállítása a) 3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot 4-(2- amino-etil)-fenil-ecetsav-etilészterrel reagáltatva az 1. példában leírttal analóg módon 4-(2-(3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil-amino)-etil]-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk az elméleti 76%-ának megfelelő kitermeléssel; olvadáspontja 95-97 °C (etil-acetátból kristályosítva). Az ebből a vegyületből hidrolízissel előállított sav olvadáspontja 119-120 °C (toluolból kristályosítva). b) 0,92 g (24 millimól) lítium-alanát 300 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába szobahőmérsékleten belecsöpögtetjük 10,0 g (24 millimól) 4-[2-(3-(trifluor-metil)-benzolszulfonil- amino)-etil]fenil-ecetsav-etilészter 200 ml dietil-éterrel készített oldatát, és ezután az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órát. A maradék kiindulási anyagot jéghideg híg ecetsavval elbontjuk, az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kirázzuk, az éteres fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 7,6 g (az elméleti 85%-a); olvadáspontja 70-72 °C. Ha a megfelelő benzoesav-etilésztereket a leírttal analóg módon redukáljuk, például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 4- klór-benzolszulfonsav- [4-(hidroxi-metil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 85%-a; olvadáspont: 142-143 °C (toluol és etanol elegyéből kristályosítva); 4-klór-benzolszulfonsav- [4-(5-hidroxi-pentil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 59%-a; olvadáspont: 80-82 °C; előállítása 5-[4-(2-(4-klór-benzolszulfonilamino)-etil)-fenil]-valeriánsav-etilészterből (színtelen olaj), amelyet az 1. példában leírttal analóg módon 4-klór-benzolszulfonil-kloridból és 5-[4-(2-(aminoetil))-fenil]-valeriánsav-etilészterből az elméleti 89%ának megfelelő kitermeléssel állítottunk elő; 4-klór-benzolszulfonsav- [4-(2-hidroxi-etil)-benzilamid] kitermelés: az elméleti 61%-a; olvadáspont: 125-127 °C (toluol és etanol elegyéből kristályosítva); előállítása 4-(4-klór-benzolszulfonil-amino-metil)-fenil-ecetsav-etilészterből (olvadáspontja 95-96 °C toluolból kristályosítva), amelyet az 1. példában leírttal analóg módon 4-klór-benzolszulfonil-kloridból és 4- (amino-metil)-fenil-ecetsav-etilészterből állítottunk elő az elméleti 81%>-ának megfelelő kitermeléssel; benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxi-etil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 95%-a; olvadáspont: 70-72 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
