201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201735 B

2

részletekben hozzáadunk 260 g (1,95 mól) alumínium-trikloridot, jeges hűtés közben még 5 órát keverjük, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos oldatot egyesítjük a tetraklór-etános oldattal és kétszer mossuk vízzel. Nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetát és ligroin elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 96,1 g (az elméleti 73%-a) 4-propionil-N-acetilfenetil-amin, amelynek olvadáspontja 94,5-95 °C.

60,0 g (273 millimól) 4-propionil-N-acetil-fenetilamin és 500 ml 4 n sósavoldat keverékét 10 órát melegítjük forrásban levő vízfürdőn, majd vákuumban bepároljuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés:

47,8 g (az elméleti 82%-a) 4-propionil-fenetil-aminhidroklorid, amelynek olvadáspontja 223-224 CC.

A kiindulási anyagként szolgáló 4-butiroil-fenetilamint analóg módon, a következő köztitermékeken keresztül állítjuk elő:

4-butiroil-N-acetil-fenetil-amin kitermelés: az elméleti 87%-a; olvadáspont: 99-101 °C (vízből kristályosítva);

4-butiroil-fenetil-amin Kitermelés: az elméleti 89%-a; a hidroklorid olvadáspontja: 228-231 °C.

2. példa

4- bróm-benzolszulfonsav-[4-( 1 -hidroxi-etil)-fenetil-amid] előállítása

11,4 g (29,8 millimól) 4-bróm-benzolszulfonsav(4-acetil-fenetilamid)-ot feloldunk 40 ml metanol és 100 ml etanol keverékében és 0 °C-on részletekben hozzáadunk 0,85 g (22,4 millimól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 2 órát, vákuumban bepároljuk, a maradékhoz híg sósavoldatot adunk, metilén-kloriddal kirázzuk és a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 10,4 g (az elméleti 91%-a); olvadáspont: 125-127 °C.

A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:

5- [4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-5-hidroxi-pentánsav- etilészter kitermelés: az elméleti 74%-a; olvadáspont: 89-90 °C (toluol és ligroin elegyéből kristályosítva), (5-[4-(2-(4-klór- benzolszul-fonil-amino)-etil)-fenil]-5-oxo-pentánsav-etilészterből előállítva);

4-klór-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-etil)-benzil-amid] kitermelés: az elméleti 85%-a; olvadáspont: 103-104 °C (toluolból kristályosítva);

benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-etil)-fenetilamid) kitermelés: az elméleti 64%-a; olvadáspont: 98-100 °C (toluolból kristályosítva);

4-klór-benzolszulfonsav-[4-( 1 -hidroxi-etil)-fenetil-amid] kitermelés: az elméleti 82%-a; olvadáspont: 105-107 °C (toluolból kristályosítva);

3,4-diklór-benzolszulfonsav-[4-( 1-hidroxi-etil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 96%-a; olvadáspont: 108-109 °C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva);

4-fluor-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-etil)-fenetil-amid] kitermelés: az elméleti 73%-a; olvadáspont: 99 °C (etil-acetátból kristályosítva);

4-metoxi-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-etil)-fenetil-amid] kitermelés: az elméleti 73%-a; olvadáspont:

84-85 °C (toluolból kristályosítva); és a megfelelő benzolszulfonsav-(4-propionil-fenetilamid)-okból a következő vegyületeket:

4-klór-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-propil)-benzil-amid] kitermelés: az elméleti 48%-a; olvadáspont: 102-103 °C (toluolból kristályosítva);

benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 62%-a; olvadáspont: 107 “C (etil-acetátból kristályosítva);

3- klór-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 95%-a; mézszerű termék, törésmutató n20D

4- klór-benzolszulfonsav-[4-( 1 -hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 62%-a; olvadáspont: 135-136 °C (toluolból kristályosítva);

4-bróm-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-propil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 96%-a; olvadáspont: 148-149 °C (etanolból kristályosítva).

A megfelelő benzolszulfonsav-(4-butiroil-fenetilamid)-okból analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 73%-a; olvadáspont: 107— 108 °C (vizes etanolból kristályosítva);

4-klór-benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-butil)-fenetil-amid] kitermelés: az elméleti 90%-a; olvadáspont: 127-128 °C (toluolból kristályosítva);

4-klór-benzolszulfonsav-[3-(4-(l-hidroxi-butil)-fe-nil)-propilamid] kitermelés: az elméleti 95%-a; olvadáspont: 78-79 °C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva).

3. példa

Benzolszulfonsav-[4-{n-propil)-fenetilamid] előállítása

a) 4-(n-propil)-N-acetil-fenetil-amin előállítása

4-propionil-N-acetil-fenetil-amin metanolos oldatát

szobahőmérsékleten és légköri nyomáson rázóedényben hidrogénezzük szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, majd a terméket leszívatjuk, vákuumban bepároljuk és kvantitatív kitermeléssel 4-(n-propil)N-acetil-fenetil-amint kapunk, amelynek olvadáspontja 52 'C.

b) 4-(n-propil)-fenetil-amin előállítása

9,3 g (45 millimól) 4-(n-propil)-N-acetil-fenetilamin, 68 ml 2 n nátrium-hidroxid oldat és 40 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órát, majd lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk.

Ezután az etanolt ledesztilláljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, kálium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat kálium-hidroxiddal szárítjuk és bepároljuk. 4,6 g (az elméleti 62%-a) olajos terméket kapunk, amelyet a következő reakcióban további tisztítás nélkül használunk fel.

c) Benzolszulfonsav-[4-(n-propil)-fenetilamid előállítása

A b) lépésben kapott terméket az 1. példában leírt módon reagáltatjuk benzolszulfonil-kloriddal; színtelen olajat kapunk az elméleti 66%-ának megfelelő kitermeléssel.

Tömegspektrum: MG 303,4

IR-Maximumok: 3280, 1322, 1155 cm'1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6