201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 Ezután erős keverés közben cseppenként hozzáadunk 63 cm3 70% jódot tartalmazó jód-kloridot. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd a csapadékot szüljük, vízzel mossuk, és éterrel felvesszük. Szántás után 32 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 42%. Vékonyréteg-kromatográfia (diklór-metán/metanol 90:10 arányú elegyével) Rf - 0,8. e) 5-Amino-3-[N-(2,3-dihidroxi-propil)-2- -izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamido]-2,4,6-trijód-N•hidroxi-etil-benzamid előállítása 20 g (0,027 mól) d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 160 ml oldószerelegyben, amely etilén-glikol-dimetil-formamid azonos térfogatú keveréke, majd cseppenként hozzáadunk 84 cm- (0,337 mól) 4 n nátrium-metilátot. A reakcióelegyet fél órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 36,1 cm3 (0,432 mól) l-kIór-2,3- propándiolt. A reakcióelegyet ezután 60 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten nitrogénáramban tartjuk. Az ásványi sókat szűréssel távolítjuk el. Az etilén-glikolt és a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilanizált szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként vizet, majd víz/metanol 50:50 arányú keverékét használjuk. 16,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 76%. Vékonyréteg-kromatográfia (diklór-metán/metanol 80:20 arányú keverékével) Rf - 0,8. f) 5-Amino-3-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2,3- -dihidroxi-propil)-propionamido]-2,4,6-trijód-N-hidroxi-etil-benzamid előállítása 16 g (0,02 mól) e) lépésben kapott terméket 80 cm3 10 n sósavval reagáltatunk 48 órán keresztül szobahőmérsékleten a védőcsoport eltávolítása céljából. Semlegesítés és vákuumban történő desztilláció után a kapott maradékot metanol/éter 9:1 arányú keverékével felvesszük, a csapadékot szűrjük, majd HPLC-vel tisztítjuk (eluálószerként vizet, majd víz/metanol 90:10 arányú keverékét használjuk). 4 g terméket izolálunk, összes kitermelés (védőcsoport eltávolítás, tisztítás) 30%. Vékonyréteg-kromatográfia (diklór-metán/metanol 80:20 arányú keverékével) Rf - 0,25. HPLC Hypersil C8 5 p 15 cm puffer: 0.01 m NaH2PC>4 90% MeOH 10% Tisztaság: 97%. g) 5-N-Glikolamid-3-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-propionamido]-2,4,6-trijód-N-hidroxi-etil-benzamid előállítása 3 g f) lépésben kapott terméket (0,04 mól) 30 cm3 vízmentes N,N-dimetil-acetamidban oldunk, majd szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 5,5 g (0,04 mól) O-acetil-glikolsav-kloridot. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 40 'C hőmérsékleten tartjuk, majd 250 cm3 jeges vízre öntjük. A kapott csapadékot szűrjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott terméket 50 cm3 metanolban oldjuk, és 10 cm3 1 n nátrium-hidroxiddal a védőcsoportot eltávolítjuk róla. Az oldatot 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd sótartalmát ioncserélő gyantán történő többszöri átvitellel [először H+ (IRN77), majd OH- (IRN78)] eltávolítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, szűrjük és szárítjuk. 1,5 g terméket kapunk, összes kitermelés: 47%. Jód tisztaság: 99%. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát/metanol/ /ammónium-hidroxid 60:40:1 arányú keverékével) Rf - 0,25. HPLC Hypersil C8 5 p 15 cm. Puffer 0,01 M NaHíPOa 90% MeOH 10% Tisztaság: 89%. 3. példa 3,5-bisz[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionamido]-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxi-propil)-benzamid előállítása a) 3,5-Diamino-2,4,6-trijód-N-(2,3-diacetoxi-propil)-benzamid előállítása 301.5 g (0,5 mól) 3,5-diamino-2,3,6-trijód-N-(2,3- dihidroxi-propil)-benzamidot 1 liter 15 °C-osra hűtött vízmentes piridinben szuszpendálunk. 2450 ml ecetsavanhidridet adunk a szuszpenzióhoz, majd az oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és savas vízre öntjük. A szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 270 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 78,5%. Jód tisztaság: 98,3%. Vékonyréteg-kromatográfia (toluol/metil-etil-keton/hangyasav 60:25:35 arányú keverékével) Rf - 0,70. b) 3,5-bisz(2-Izopropil-l,3-dioxán-5- -karboxamido)-2,4,6-trijód-N-(2,3-diacetoxi-propil)-benzamid előállítása 114.5 g (0,166 mól) a) lépésben kapott vegyületet 350 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamidban oldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 128 g (0,66 mól) 2-izopropil-l,3-dioxán-5-karbonsav-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük, majd jég-víz keverékre öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. c) 3,5-bisz{2-lzopropil-l ,3-dioxán-5-karboxamido]-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxi-propil)-benzamid előállítása 175 g b) lépésben kapott termék 2,5 liter metanolban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük 45 g kálium-karbonáttal egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet bepároljuk, és a terméket vízből kristályosítjuk. A kapott kristályokat szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 85%. A terméket a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk. d) 3,5-bisz[3-Hidroxi-2 -(hidroxi-metil)--propionamido]-2,4,6-trijód-N-(2,3-dihidroxi-propil)■ -benzamid előállítása A c) lépésben kapott terméket 2 liter 5 n sósavban oldjuk 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 órán keresztül kevertetjük, a kapott szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
