201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 dékot izopropanollal felvesszük. 108 g kristályos terméket kapunk kétszerre, kitermelés: 94%. Vékonyréteg-kromatográfía szilícium-dioxidon, butanol/víz/ecetsav 60:25:11 arányú keverékével Rf - 0,2. A terméket preparatív folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilícium-dioxidon (RP18 15,25 p) eluálószerként tiszta vizet használunk. Kitermelés: 47% Jód tisztaság: 99,6% HPLC tisztaság: 99,1%. (Hypersil C8 5 p 0,5 cm 0,01 m NaH2PC>4 95, MeOH 5). ‘H-NMR 200 MHz (DMSO) 8.5 ppm (m, 1H, felcserélhető 020-val, O-CONH) 9,9 ppm (t, 2H, felcserélhető D20-val, O-NH-CO) 4.6 ppm (m, 6H, felcserélhető, OH) 3,4 ppm (m, 13H, CH) 2.7 ppm (m, 2H, NH-CH2). 4. példa 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2-hidroxi-etil-)-propionamido]-N-(2-hidroxi-etil)-N' -(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása a) 5-(2-lzopropil-1,3-dioxáti-5-karboxamido)-2,4,6- -trijód-3-N'-[(2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzoil-klorid előállítása 5,36 g (0,0308 mól) 2-izopropil-l,3-dioxán-5-karbonsavat 18 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk. A reakcióelegyet 5 °C-osra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 2,55 ml (0,0350 mól) tionil-kloridot. Adagolás közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 15 °C-ot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük. Ezután 6,0 g (0,00906 mól) 5-amino- 2,4,6-trijód-3-[(N-2-acetoxi-etil)-karbamoil]-benzoilkloridot adunk az elegyhez, és argon atmoszférában tartjuk szobahőmérsékleten 4 napig. Az N,N-dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket 100 ml dietil-éterből kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 1,8 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 24%. Vékonyréteg-kromatográfía (60F 254 szilíciumdioxidon): etil-acetát/petroléter 80:20 arányú keverékével Rf = 0,83. b) 5-(2-Izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamido)-2,4,6- -trijód-N-(2-acetoxi-etil)-N’ -(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid előállítása 1 g (0,00122 mól) a) lépésben kapott terméket 100 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk, és hozzáadunk 0,26 ml (0,00189 mól) trietil-amint. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 0,18 g (0,00196 mól) 3-amino-l,2-propándiolt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük argon atmoszférában 24 órán keresztül. A trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és az N,N- dimetil-acetamidot ledesztilláljuk. A kapott olajat 20 ml dietil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 0,8 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 75,5%. Vékonyréteg-kromatográfía (60F254 szilícium-dioxidon): kloroform/metil-alkohol/ammónium-hidroxid 53:30:10 arányú keverékével Rf - 0,77. c) 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2-hidroxi-etil)-propionamido]-N-(2-hidroxi-etil)-N'-(2,3- -dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása 0,4 g (0,000458 mól) b) lépésben kapott terméket 0,7 ml etilén-glikol és 0,69 ml (0,00275 mól) 4 n nátrium-metilát oldat elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 0,18 ml (0,00275 mól) klór-etanolt adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül melegítjük. Ezután hozzáadunk 0,34 ml 4 n nátrium-metilátot, és 0,1 ml klór-etanolt. A reakcióelegyet éjszakán át 40 “C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját híg sósavoldat adagolásával 7,00-ra állítjuk be. Az etilén-glikolt vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 6 ml víz és 5 ml tömény sósav keverékével felvesszük, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet besűrítjük, és preparatív folyadékkromatográfiával tisztítjuk (RP 18). Eluálószerként vizet használunk. Az oldószer lepárlása és a maradék szárítása után 0,1 g kívánt terméket kapunk. A teljes kitermelés tehát (alkilezés és tisztítás) 27%. Vékonyréteg-kromatográfía (60F254 szilícium-dioxidon): metilén- klorid/metanol 7:3 arányú keverékével Rf - 0,33. HPLC: Hypersil oszlop C8 5 p 25 cm Puffen 0,01 M NaH2P04 / MeOH: 95/5 Tisztaság: 95% *H-NMR (Bruker - 200 MHz) DMSO: megfelel a kívánt szerkezetnek. 5. példa 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionamido]-N’ ,N” -dimetil-N’,N”-bisz(2,3 -dihidroxi-propil )-2,4,6- trijód-izoftá lamid a) [2-Izopropil-1,3-dioxán-5-karboxamido]-N',N"-dimetil-N’ ,N” -bisz(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása 74 g (98 mmól) 5-[2-izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamido]-2,4,6-trijód-izoftáloil-dikloridot 300 ml, olyan izopropanolban szuszpendálunk, amely 41 ml (990 mmól) trietil-amint tartalmaz. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 31 g (295 mmól) N-metilamino-propán-2,3-diolt. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és IRA 67 OH' gyantán engedjük át. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a terméket szilikagélen (a Merck cég Kieselgel 60-as termékén) tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. Az oldószer ledesztillálása után 60 g fehér port kapunk. Kitermelés: 68,5%. Jódban kifejezett tisztaság: 96,4%. HPLC tisztaság: 97% Hipersyl CB 25 cm 5 pm NaH2P04 0,01 mól 60 metanol 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
