201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 1%: számított: 47,6 - talált: 45,6. HPLC tisztaság: 97% Hypersil C8 5 p 15 cm 0,01 M NaH2P04 = 50 metanol - 50 c) 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-propionamido]-N’ ,N" -bisz(2-hidroxi-etil)-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása 100 g b) lépésben kapott terméket (0,0125 mól) 350 ml etilén-glikolban szuszpendálunk, majd cseppenként hozzáadunk 125 ml (0,5 mól) 4 n nátriummetilátot 60 °C hőmérsékleten, majd 65 g ((0,625 mól) 1-klór-2,3-propándiolt. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml (0,4 mól) 4 n nátrium-metilátot és 50,2 g (0,5 mól) l-klór-2,3-propándiolt. A reakcióelegyet éjszakán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd újra hozzáadunk 31 ml (0,125 mól) 4 n nátrium-metilátot és 20,7 g l-klór-2,3- propándiolt, és 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Az ásványi sókat szűréssel elválasztjuk, és az etilén-glikolt vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 800 ml 10 n sósavval felvesszük, és éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és 300 ml etanollal oldatba visszük. Az ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk, az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 1 liter izopropil- alkoholból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és HPLC módszerrel tisztítjuk (RP 18) (eluálószerként vizet használunk). Teljes kitermelés (alkilezés-védőcsoport eltávolítás-tisztítás): 52%. 1) vékonyréteg-kromatográfia (60F254 szilíciumdioxidon): eluálószer: metilén-klorid/metanol 7:3 arányú keveréke, Rf - 0,4 2) HPLC Hypersil C8 5 p 15 cm puffer 0,01 m NaH2P04 •• 97 metanol .. 3 Tisztaság: 97%. 3) 1%: 45,8 (talált) - 46,4 (számított) 4) NMR (DMSO) Tömör, rosszul felbontott 3,5 ppm-re központosul (18 H); tömör, 4,5 ppm-nél (OH) felcserélhető a DiO-val (6 H); széles csúcs 8,4 ppm-nél (NH) felcserélhető a 020-val (2 H). 2. példa 5-Glikolamid-3-[3-hidroxi-2-hidroxi-metil-N-(2,3- -dihidroxi-propil)-propionamido]-2,4,6-trijód-N-hidroxi-etil-benzamid előállítása a) 3,5-Dinitro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid előállítása 750 g (3,32 mól) metil-3,5-dinitro-benzoátot 2 liter metanolban szuszpendálunk 222,7 g (3,65 mól) etanol-amin jelenlétében. A reakciólelegyet 48 órán keresztül visszafolyató hűtővel melegítjük az észter eltűnéséig. Ezután az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, a kivált kristályokat szűrjük, majd 500 cm3 metilén-kloriddal mossuk és szárító szekrényben szárítjuk vákuumban 60 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül. Ily módon 718 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 85%. Op.: 140 °C Vékonyréteg-kromatográfia (toluol/metil-etil-keton/hangyasav 60:25:25 arányú keverékével) Rf - 0,25. b) 3-Nitro-5-amino-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid előállítása 25,5 g (0,5 mól) 3,5-dinitro-N-(2-hidroxi-etil)-benzamidot 135 cm3 vízben szuszpendálunk, és 70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,25 g (0,18 mól) ammónium-szulfidot. A reakcióelegy először homogén, majd az adagolás végénél újra csapadék válik ki fél óra után 70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, és a keverést további 2 órán keresztül folytatjuk. A csapadékot szűrjük, 70 cm3 metanollal mossuk és 60 °C hőmérsékleten szárítószekrényben szárítjuk. 15,1 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 67%. Vékonyréteg-kromatográfia (toluol/metil-etil-keton/hangyasav 60:25:25 arányú keverékével) Rf = 0,3. 'H-NMR (DMSO): 3,4 ppm (tömör, 4H, CH2 alifás); 4,65 ppm (tömör, H felcserélhető a D20-val, NH2); 5,9 ppm (szingulett, H felcserélhető a 020-val, OH); 7,4-7,7 ppm (2 multiplen; 3H, aromás protonok); 8,65 ppm (tömör, 1H, NH). c) 3-Nitro-5-[2-izopropil-l,3-dioxán-5- -karboxamido] -N-hidroxi-etil-benzamid előállítása 40 g (0,177 mól) 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroxietil)-benzamidot 400 cm3 N,N-dimetil-acetamidban oldunk. 54,6 cm3 trietil-amin jelenlétében az oldathoz 74,9 g (0,389 mól) 2-izopropil-l,3-dioxán-5-karbonsav-kloridot adunk, és exoterm reakciót figyelhetünk meg. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten argon atmoszférában tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott maradékot 12 g kálim-karbonáttal 300 cm3 metanolban kezeljük. Ezt a reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott nyersterméket dietil-éter/etil-acetát 80:20 arányú keverékéből kristályosítjuk át. 37,8 g terméket izolálunk, kitemielés: 56%. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát Rf: 0,48). HPLC Hypersil C8 5 p 15 cm. puffer: 0,01 M NaH2P04 50% MeOH 50% Tisztaság: 94%. d) 5-Amino-3-[2-izopropil-l,3-dioxán-5- -karboxamido]-2,4,6-trijód-N-hidroxi-etil-benzamid előállítása 40 g 3-nitro-5-[2-izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamid]-N-hidroxi-etil-benzamidot 1,4 liter metanolban oldunk, és 5xl05 Pa nyomású hidrogénnel 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten 4 g csontszénre vitt palládium jelenlétében kevertetjük. A katalizátort ezután szűréssel távolítjuk el, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott vegyületet 950 cm3 vízben szuszpendáljuk. Az elegy 20 cm2 2 n sósav hozzáadására homogénné válik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
