201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 tekből kiinduló, fenti reakcióúton történő előállítására is. A szimmetrikus izoftálsav-származékokat, vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése egy olyan (2) általános képletű csoport, ahol R.7 jelentése R2 és Rs jelentése R3, R2 és R3 jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő - c) eljárás -, hogy egy (XV) általános képletű amint egy (IV) általános képletű savkloriddal, ahol R jelentése a fenti, acilezünk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és a kapott (XVII) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy R’4Z általános képletű alkilezőszerrel - a képletben a szubsztituensek jelentése a már korábban megadott - reagáltatjuk, és a -CH(CH20H)2 csoport védőcsoportjait eltávolítjuk, és kívánt esetben a védőcsoport nélküli vegyületet egy R’4Z általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük. Az izoftálsav aszimmetrikus származékait, vagyis azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése egy (2) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése a fenti, de R2 jelentésétől eltérő és/vagy R8 jelentése a fenti, de R3 jelentésétől eltérő - úgy állíthatjuk elő - d) eljárás -, hogy egy (XIX) általános képletű amint - ahol .R’7 jelentése olyan R7 csoport, amelyben a hidroxilcsoportok védettek -, Rs jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű savkloriddal acilezünk, ahol R jelentése a fenti, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R7 és Rs jelentése a fenti, egy (VH) általános képletű aminnal reagáltatunk - ahol R2 és R3 jelentése a fenti -, majd egy kapott (XXI) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy (V) általános képletű alkilezőszerrel, ahol Z és R’4 jelentése a már korábban megadott, alkilezünk, és a -CH(CH20H)2 csoport védőcsoportjait eltávolítjuk, és kívánt esetben a védőcsoport nélküli vegyületet egy (V) általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük - a képletben R’4 és Z jelentése a már korábban megadott. A találmány körébe tartoznak az olyan kontrasztanyagok is, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezeket a kontrasztanyagokat embereknél és állatoknál lehet alkalmazni röntgenvizsgálatok esetén. A találmány szerint előállított kontrasztanyagok közül előnyösek azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületek vizes oldatai. Ezek a vizes oldatok általában 100 ml-enként 5-100 g (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ezekből az oldatokból általában 1-1000 ml az injektálható mennyiség. Az (I) általános képletű vegyületek vizes oldatai adott esetben egyéb adalékokat is tartalmazhatnak, például 0,1-10 mmól/liter nátrium-kloridot, 0,1-2 mmól/liter etilén-diamin-tetraacetát-dinátriumsót, 0. 1-10 mmól/liter nátrium-citrátot, vagy 100 ml-enként 10-100 egység heparint. Ezeket a készítményeket bármely olyan módon adagolhatjuk, amely hagyományosan ismeretes a nemionos jódtartalmú kontrasztanyagok adagolására. így például adagolhatjuk enterálisan vagy parenterálisan (intravénásán, intraartériásan, az üregek átlátszatlanításával), és különösen a pókhálóburok alatti térbe. A következőkben példával illusztráljuk egy készítmény előállítását. Készítmény 1. példa szerinti vegyület 65 g víz az injektálható készítményhez 100 ml- kiegészítve A következőkben a (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be példákkal. 1. példa 5-[3-Hidroxi-2-(hidroxi-metil)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-propionamido]-N’ ,N" -bisz-(2-hidroxi-etil )-2,4,6-trijód-izoftálamid előállítása a) 5-[2-Izopropil-l,3,-dioxán-5-karboxamido]-2,4,6-trijód-izoftaloil-diklorid előállítása 137 g (0,23 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftaloilkloridot 460 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk, majd hozzáadunk 110 g (0,57 mól) 2-izopropil-l,3- dioxán-5-karbonsav-kloridot. A reakcióelegyet 4 napig argon atmoszférában tartjuk szobahőmérsékleten, és közben keverjük. Ezután az N,N-dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 3 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd kétszer mossuk, egyenként 1 liter jeges vízzel. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloridból kristályosítjuk. Szűrés után 110 g kívánt anyagot kapunk, amely szilárd. Kitermelés: 64%. Vékonyréteg-kromatográfia szilícium-dioxidon, metilén-kloriddal: Rf = 0,13. (60 F 254) szilíciumdioxidon éter és petroléter 50:50 arányú keverékével Rí - 0,52. b) 5-[2-Izopropil-l,3-dioxán-5-karboxamido]-N’ ,N" -bisz(2-hidroxi-etil)-2,4,6-trijód-izoftál-amid előállítása 130 g (0,173 mól) a) lépésben kapott terméket 75 ml (0,534 mól) trietil-amin 750 ml N,N-dimetilacetamiddal készített oldatában oldunk. A reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 33,7 g (0,552 mól) etanol-amint, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A trietil-amin-hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és az N,N-dimetil-acetamidot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat 1 liter vízből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 95%. Vékonyréteg-kromatográfia szilícium-dioxidon Rf - 0,25 (előállószer: metilén-klorid/metanol 9:1 arányú keveréke) (60F254) szilícium-dioxidon Rf - 0,67 (eluálószer: metilén-klorid/metanol 8:2 arányú keveréke) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
