201732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem ionos jódot tartalmazó trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó kontrasztanyagok
1 HU 201732 B 2 A találmány tárgya eljárá új, jódozott, nemionos trijód-benzolszármazékok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó röntgen kontrasztanyagok. Ismeretes, hogy kontrasztanyagként használhatók olyan jód-benzolszármazékok, amelyek a benzolgyűrűn több jódatomot tartalmaznak, általában benzolgyűrűnként 3 jódatomot, valamint ezen kívül különféle egyéb szubsztituenseket. Ezek az egyéb szubsztituensek olyan gyógyászatilag alkalmazható csoportok, amelyek lehetővé teszik ezen vegyületek embernél és állatnál történő alkalmazását. A szubsztituenseket általában úgy választják meg, hogy egyrészt biztosítsák a vegyületek vízoldhatóságát, annak érdekében, hogy ezek a vegyületek vizes oldatban adagolhatok legyenek, és másrészt hogy biztosítsák azt, hogy az emberi szervezet ezeket a vegyületeket tolerálja. Erre a célra különféle nemionos szerkezetek ismeretesek, vagyis olyan jód-benzolszármazékok, amelyek nemionos szubsztituenseket hordoznak. így például az A 2 053 037 számú francia közzétett bejelentésből ismeretesek olyan karbamoil-jód-benzolszármazékok, amelyek legalább egy N-hidroxi-alkil- és legalább két hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ebbe a csoportba tartozik a metrizamid nevű vegyület, amelynek azonban a stabilitása nem kielégítő. A találmány célja ezért olyan új, nemionos vegyületek előállítása, amelyeket az emberi szervezet jól tolerál, amelyek vizes oldatban nagyon stabilak, és amelyek vízben nagyon jól oldódnak, valamint amelyek vizes oldatban kis viszkozitással rendelkeznek. Ezeknek a feltételeknek a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek megfelelnek. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentse (1) általános képletű csoport - ahol R5 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egy' (2) általános képletű csoport - ahol R7 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport. A leírásban polihidroxi-alkil-csoporton lineáris vagy elágazó láncú polihidroxi-alkil-csoportot értünk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl jelentése -CO-NH-CH2-CH2OH, R2 jelentése -CH2-CH2OH, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése -CH2-CHOH-CH2OH csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek diamino-szimmetrikusak, vagyis amelyek a (II) általános képlettel jellemezhetők. A (II) általános képletben a szubsztituensek jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a szerves kémiából jól ismert módszerekkel, így ismert vegyületek acilezésével és/vagy alkilezésével történhet. Például a (II) általános képletű diamino-szimmetrikus vegyületeket úgy állíthatjuk elő, - a) eljárás -, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R21 jelentése olyan R2 csoport, amelyben a hidroxil- csoportok védve vannak, egy (IV) általános képletű savkloriddal - ahol R jelentése egy -CH(CH2-OH)2 csoport, amelynek hidroxilcsoportjai védettek, - előnyösen CH2-0 CH3 CH-CH CH2 -O ch3 csoport formájában -, acilezünk, a kapott vegyületet adott esetben egy (V) általános képletű alkilezőszerrel alkilezzük - a (V) képletben R4’ jelentése megegyezik R4 jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és Z jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, bázis, előnyösen nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, és a kapott vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk. Bizonyos (III) általános képletű vegyületek előállítását az A 2 614 299. számú közzétett francia bejelentés leírás ismerteti. Egyéb (III) általános képletű vegyületeket analóg módon állíthatunk elő például egy (VI) általános képletű alkil-3,5-dinitro-benzoátból, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. A diamino-aszimmetrikus vegyületeket úgy állíthatjuk elő, - bi eljárás - hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R’ jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a már megadott - reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a már korábban megadott - ammónium-szulfiddal redukáljuk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyületet- ahol a szubsztituensek jelentése a már korábban megadott -egy (IV) általános képletű savkloriddal, ahol R jelentése a fenti, acilezzük, és a kapott (X) általános képletű vegyületet redukáljuk, és jódozzuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a már korábban megadott- adott esetben egy (V) általános képletű alkilezőszerrel, ahol R*4 jelentése megegyezik R4 jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, és Z jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom, alkilezzük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületből - ahol a szubsztituensek jelentése a már korábban megadott- a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott védőcsoport nélküli vegyületet egy (XIII) általános képletű savkloriddal acilezzük, ahol R’5 jelentése olyan R5 csoport, amelyben a hidroxilcsoportok védettek - az acilezés az előző művelettel felcserélhető -, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet kinyerjük. A találmány tárgyát képezi a fenti diamino-aszimmetrikus vegyületek (XII) általános képletű vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
