201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját, hidrátját vagy szolvátját a gyomor-bél-motilitás elősegítésére hatásos mennyiségben tartalmazzák, gyógyszerészeti vivőanyag mellett. Az alább következő példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, a köztitermékek és az (I) általános képletű végtermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2--hidroxi-benzamid A) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid 57,44 g (1,436 mól) 60%-os nátrium-hidrid szuszpenziót (1275 ml dimetil-formamidban) -10 °C alá hűtünk, majd keverés közben 89,22 g (1,43 mól) etán-tiol 250 ml dimetil-formamiddal készített és lehűtött oldatát adjuk hozzá. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után 287,0 g (0,957 mól) 4-Amino-5- klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamidot [előállítva a 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1965) szerint] adunk hozzá, majd az elegyet olajfürdőben 90 percig melegítjük 100-105 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megoszlatjuk 800 ml diklór-metán és 400 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, újabb adag diklór-metánnal mossuk, majd a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük és 150 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük, jégfürdőben hűtjük és 200 ml tömény sósavat adunk hozzá. 20 perc állás után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrőn rövid ideig leszívatjuk, majd metanolban (500 ml) szuszpendáljuk és újból leszűrjük. Az így kapott terméket vákuumban megszárítjuk; 302,3 g cím szerinti vegyület (az elméleti hozam 98%-a) 235-237 °C-on olvadó világos vörösessárga szilárd anyag. Elemzési adatok: a C13H20CIN3O2.HCI képlet alapján számított C 48,46%, H 6,57%, N 13,04%, Cl 22,00%; talált C 47,67%, H 6,73%, N 12,84 %, Cl 21,43%. B) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2- -hidroxi-benzamid 6 ml tömény ammónium-hidroxidhoz keverés közben 3,0 g (0,0093 mól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-hidroxi-benzamid- hidrokloridot adunk és az elegyet 5 percig tovább keverjük, majd 3-4 ml vizet adunk hozzá és ismét 5 percig keverjük. Az elegyet leszűrjük, a kapott szilárd terméket 3-3 ml vízzel kétszer mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 134-136 “C-on olvad. NMR-színkép (90 MHz, CDCI3): 5 - 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,40 (s, 2H>, 2,60 (m, 6H), 1,06 (t, 6H). 2. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2- -hidroxi-benzamid (alternatív eljárás) 29,5 g (0,1 mól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamid, 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxid tabletták és 70 ml 1,2-propán-diol elegyét keverés közben 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 100 ml n sósavoldatot adunk, majd vákuumban újból bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:05 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; a maradékot éterből kristályosítjuk. Ily módon 9,3 g nyers terméket kapunk, ezt forró vízben oldjuk, aktív szenet adunk hozzá és leszűrjük. A szűrletet lehűtjük, majd a kapott terméket szűréssel elkülönítjük; 6,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, 126-127 °C-on olvadó szilárd termék alakjában. (A 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 160 °C-t ad meg a vegyület olvadáspontjaként;) Elemzési adatok: a C13H20CIN3O2 képlet alapján számított C 54,64%, H 7,05%, N 14,70%; talált C 54,44%, H 7,15%, N 14,65%. 3. példa A 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2- -hidroxi-benzamid tetra-n-butil-ammónium-sója 10 g (0,031 mmól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-hidroxi-benzamid és 5 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatához 10,6 g (0,031 mmól) tetra-n-butil-ammónium-hidrogén- szulfátot adunk keverés közben. A képződött kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 14,7 g kristályos terméket (az elméleti hozam 87%-a) kapunk; ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, az így kapott, 0,5 mól vizet tartalmazó kristályos cím szerinti vegyület 136,5—138,5 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C29H55C1N402.0.5H20 képlet alapján számított C 64,95%, H 10,53%, N 10,44% H2O 1,71%; talált C 65,06%, H 10,42%, N 10,40%, H2O 1,41%. 4. példa eritro-4-Acetamido-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamid és treo-4- acetamido-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2- -acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamid A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2- -(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid 1,94 g (6 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid és 4,16 g (30 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 0,95 g (8,9 mmól) 3-klór-2-butanont adunk, az elegyet 3 óra hosszat tovább keverjük, majd vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk árvizes elegyet. Az elkülönített diklór-metános kivonatot vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1-propanolban oldjuk, 2 n sósavoldattal kezeljük, majd bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt acetonból kristályosítjuk, majd az így kapott nyers terméket 2- propanolból átkristályosítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, 98 °C-on olvadó hemihidrát alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
