201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 Elemzési adatok: a Ci7H26ClN3C>3.HC1.0,5 H2O képlet alapján számított C 51,00%, H 6,80%, N 10,50%, Cl 17,31%; talált C 51,26%, H 6,86%, N 10,51%, Cl 17,38%. B) 30,0 g (0,0765 mól) fenti módon kapott 4- amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid- hidrokloridot hozzáadunk 300 ml absz. etanolhoz, majd az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük. A melegítést megszüntetjük és az elegyhez lassan, kis adagokban, élénk keverés közben 3,18 g (0,084 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet, majd 40 ml 3 n sósavoldatot adunk. A savas oldatot éterrel kétszer extraháljuk (az éteres kivonatokat elöntjük), jeges fürdőben hűtjük, majd 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Az elkülönülő olajszerű anyagot diklór-metán több adagjával extraháljuk, a diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk; 25,88 g gyantaszerű terméket kapunk. Ennek NMR-színképe (CDCb-ban) azt mutatja, hogy a termék 4-amino-2-(2-hidroxi-bután- 3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid treo- és eritro-diasztereomerjeinek kb. 7:3 arányú elegyét tartalmazza. Az így kapott treo-eritro izomerelegy etil-acetát és hexán elegyéből, nitrometánból, majd toluol és éter elegyéből történő részleges kristályosítása útján 6,6 g treo-izomer kristályosodik ki és így az eritroizomer feldúsul a termékben. A kristályosítási anyalúgot szárazra pároljuk és a kapott olajszerű maradékot [kb. 20 g (0,059 mól) alkohol köztitermék] 200 ml piridinben oldjuk. Az oldathoz 31,6 ml (34,23 g, 0,335 mól) ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 72-75 °C hőmérsékletű olajfürdőben 1 óra hosszat melegítjük, majd az olajfürdő hőmérsékletét további 2,5 óra hosszat 100-105 °C-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, majd több adag diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradék a diacilezett vegyületek elegye, sötét olaj alakjában. A fenti módon kapott nyers elegyet 400 g 32-63 pm szemcsenagyságú szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, diklór-metán, metanol és ammónia 98:2:0,3 arányú elegyével eluálunk, 34 400 ml- es frakciót fogunk fel és ezeket 4 részben egyesítjük az alábbi módon: 9., 10., 11. frakció 6,62 g (92:8 treo:eritro) 12-17. frakció 5,62 g (86:14 treo:eritro) 18-25. frakció 10,28 g (57:43 treo-eritro) 26-33. frakció 4,46 g (14:86 treo-eritro) Az izomer-arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzéssel határoztuk meg, 10 p „Alltech” szilikagél 600 oszlopon; mobil fázis 800 CH2Cb:8 IPA: 4 NH4OH; UV detektor 280 nm-nél. A két diasztereomert a fenti négy adagból kromatográfiás módszerrel választottuk el egymástól (6 menetben), Waters Prep 500 HPLC rendszerrel. Oszlop: friss szilikagél oszlop (1) Detektor: törésmutató Mobil fázis: CH2CI2 + 2-5% IPA + 0% NH4OH. Az összegyűjtött frakciók mindegyikét analitikai nagynyomású folyadék-kromatográfiával vizsgáltuk, a megfelelő frakciókat egyesítettük és így 4,44 g borostyánszínű olajszerű terméket kaptunk, amely 96,8%-os tisztaságú eritro-izomer volt. Elkülönítettünk továbbá 6,74 g 97,4%-os tisztaságú treo-izomert, 2,12 g 94%-os tisztaságú treo-izomert és 1,14 g 94,8%-os tisztaságú eritro-izomert. Elemzési adatok: eritro-izomer a C21H32CIN3O5 képlet alapján számított C 57,07%, H 7,30%, N 9,51%; talált C 56,67%, H 7,25%, N 9,56%; treo-izomer: a C21H32CIN3O5 képlet alapján számított C 57,07%, H 7,30%, N 9,51%; talált C 56,68%, H 7,26%, N 9,25%. 'H-NMR színkép-adatok (valamennyi vizsgálat CDCb-ban) (Va) képletű eritro-izomer (Vb) treo-izomer eritro treo Proton alak (ppm) (ppm) eritro treo C-6 s 8,30 8,30 J(a-b) - 6,4 Hz 4,4 Hz C-3 s 8,20 8,18 J(a-c) - 6,4 Hz 6,4 Hz a m 5,15 5,13 j(b-d) - 6,4 Hz 6,4 Hz b m 4,56 4,60 c d 1,34 1,38 d d 1,27 1,31 e s 2,24 2,24 f s 1,99 2,03 5. példa eritro-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2--[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid 4,44 g (10 mmól) eritro-4-acetamido-5-klór-N-[2- (dietil-amino)-etilj- 2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamidot (előállítva a 4. példa szerint) metanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 4,0 n nátrium- hidroxid-oldatot adunk és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A metanolt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes réteget elkülönítjük, diklór-metánnal egyszer extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. Sárga gyantaszerű maradékot kapunk, ezt 60 g szilikagéllel (32-63 pm) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:0,3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumból 2,81 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78,5%-a) kapunk, kemény, sárga gyanta alakjában. Az így kapott eritro-vegyület az 'H-NMR elemzés szerint 3,5% treo-izomert tartalmaz. Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%; talált C 56,70%, H 7,99%, N 11,41%. 6. példa treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2--[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
