201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201731 B A példa BMYA készítmények A maximális A minimális EC50 (95%-os megsorszáma szám száma növekedés átlagos hatásos bízhatósági határral) %-a (konc. pmól/1) koncentráció (fimól/1) 12. 33469 6 60% (10 junól) 0,3 4,6 (2,8-9,9) 10. 33462 3 0% 17. 33586 3 48% (10 jimól) 0,3 6,8 (3,9-16) Az 1. és 2. táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek hasznos hányás elleni és a gyomor mozgékonyságát elősegítő hatással rendelkeznek; az 1. táblázat mutatja továbbá, hogy a vegyületek lényegében nem fejtenek ki dopaminerg gátlást, s így 5 nem fejtenek ki olyan mellékhatásokat, amelyek a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő, antiemetikus és gasztrokinetikus hatású szubsztituált benzamidokat jellemzik. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, 10 parenterálisan vagy végbélkúpban adagolhatjuk. Ha e vegyületeket hányás ellen alkalmazzuk olyan betegeken, akiket rákellenes kemoterápiás szerekkel - például ciszplatinnal - kezelnek, akkor előnyösen intravénás oldatban adjuk, amely a parenterálisan 15 adagolható oldatnál nagyobb térfogatú (például 5% dextrózt tartalmazó vízben, 5% dextrózt tartalmazó 0,45%-os nátrium-klorid oldatban, Ringer-féle injekciós oldatban vagy laktátot tartalmazó Ringer- injekciós oldatban). Ha a találmány szerinti vegyületeket 20 gasztrokinetikus hatás céljából alkalmazzuk, akkor - kivéve, ha a tünetek súlyosak - előnyösen orális adagolást végzünk. Ha a tünetek súlyosak, akkor a kezelést előnyösen intramuszkuláris vagy intravénás adagolással kezdjük, amíg a súlyos tünetek enyhülnek, 25 majd az adagolást orális úton folytatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek adagja függ az elérni kívánt céltól (antiemetikus vagy gasztrokinetikus hatás), az adott vegyülettől, a beteg életkorától, testsúlyától és általános egészségi állapotától, valamint 30 a betegség súlyossági fokától. Az adagolást az orvos dönti el. Ha gasztrokinetikus célra alkalmazzuk az (I) általános képletű vegyületeket, akkor általában 1-100 mg mennyiségben, előnyösen 5-50 mg mennyiségben, 35 naponta 2-5 alkalommal, előnyösen napi 4 alkalommal, például étkezés előtt és lefekvés előtt adagoljuk. A hánytató hatású rákkemoterápiás szerekkel előidézett hányinger és hányás megelőzésére az (I) általános képletű vegyületeket ( nagyobb térfogatú 40 parenterális oldattá hígítva) naponta több alkalommal, 0,1-50 mg/kg, előnyösen 0,5-10 mg/kg mennyiségben adagoljuk. Az adott esetekben alkalmazandó előnyös adag függ a fentebb említett tényezőktől, valamint az egyidejűleg adagolt rákellenes kemoterápiás szer 45 hányási ingert okozó hatásának erősségétől is. Általában az első adagot a rákellenes kemoterápiás szerbeadása előtt például 30 perccel adjuk be, majd a kemoterápiás szer beadása után 2-8 órai időközökben adjuk a további adagokat, mindaddig, míg a hányási 50 tünetek nem csökkennek; az ilyen kezelés például 12-24 óra hosszat lehet szükséges. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, orális beadásra szolgáló tablettákat és kapszulákat az adagolási egységeknek megfelelő hatóanyagtartalom- 55 mai, a szokásos segédanyagok, mint hígítószerek, kötőanyagok, simítószerek, a tabletták szétesését megkönnyítő adalékok, nedvesítőszerek és hasonlók felhasználásával készítjük el. A tablettákat kívánt esetben bevonatréteggel láthatjuk el a szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetők el. Elkészíthetők a folyadék alakjában történő beadásra szánt készítmények száraz por alakjában is, amelyet a beadás előtt kell vízzel vagy más alkalmas folyékony vivőanyaggal folyékony állapotba hozni. A folyékony készítmények is a szokásos adalékanyagokat, mint szuszpendáló vagy emulgeáló szereket, nem-vizes vivőanyagokat (például étkezési célra alkalmas olajokat), tartósítószereket, valamint ízesítő, illatosító és/vagy színező adalékokat tartalmazhatnak; A parenterális beadásra alkalmas készítmények valamely steril vivőanyagban tartalmazzák az (I) általános képletű hatóanyagot. A készítmény a vivőanyag jellegétől és a hatóanyag koncentrációjától függően oldat vagy szuszpenzió alakjában készíthető. A vivőanyag általában steril víz lehet, bár alkalmazhatók erre a célra sóoldatok, glükózoldatok vagy hasonlók is. Adhatunk a parenterális beadásra szolgáló folyékony készítményekhez a gyógyszerészeiben szokásos tartósítószereket, puffereket vagy más hasonló adalékokat is. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában alkalmazhatók a gyógyszerkészítményekben. Orális vagy parenterális beadásra szolgáló vizes oldatok esetében gyakran előnyös lehet só alakjában alkalmazni az (I) általános képletű vegyületet, minthogy a sók vizes oldatokban általában jobban oldódnak. A fentebb említett gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, hogy ezzel megkönnyítsük az egységes adagolást. Az adagolási egység olyan különálló részekből álló készítmény, amelyben minden rész a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza a gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében; Az ilyen adagolási egységek egyenkénti hatóanyagtartalmát a kívánt hatás elérésére szükséges mennyiségben állapítjuk meg. A találmány tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása mellett kiterjed az antiemetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák gyógyászatiig hatásos mennyiségben, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében. Hasonlóképpen kiterjed a találmány a gasztroenterikus motilitás rendellenességeiből származó kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas 7
