201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 meghatározásának a keretében további átalakításoknak vethetjük alá, mégpedig (i) egy kapott, R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilező reagenssel, előnyösen rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén a kiindulási vegyületbelinél hosszabb szénláncú (i) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy (ii) egy kapott, R2 szubsztituensében oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció, előnyösen komplex fémhidriddel, különösen alkálifém-bór-hidriddel való reagáltatás útján a megfelelő, az R2 szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává vagy hidrátjává alakítjuk át. A fenti reakcióban előnyösen szerves oldószerekben oldható tetraszubsztituált ammóniumsót alkalmazunk fázis-átviteli katalizátorként, amint ezt a példaként adott (B) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt ábrázolt eljárásban első lépésként a (Ha) képletű kiindulási vegyületet vizes nátrium-hidroxidban oldjuk és 1 ekvivalensnyi tetrabutil-ammónium-bromidot adunk hozzá. A (Illa) képletű kvatemer ammóniumsó kiválik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Ezt a vegyületet reagáltatjuk azután a kívánt alkilezőszerrel egy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, dimetil-szulfoxid vagy diglim reakcióközegként való alkalmazásával. A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (Ha) képletű vegyület például a kereskedelemben beszerezhető (9) képletű metoklopramidból állítható elő demetilezés útján. A metoklopramid demetilezése a szakmában jól ismert módszerekkel történhet, így például valamely tio-alkoxiddal vagy tioaril- oxiddal, mint nátrium-tio-etiláttal, kálium-tio-etiláttal, lítium- tio-etiláttal vagy nátrium-tio-fenoláttal, inert szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban való reagáltatás, vagy pedig nátrium-hidroxiddal vagy kálium- hidroxiddal alkalmas oldószerben, mint etilén-glikolban, propilén-glikolban vagy diglimben lefolytatott reakció útján; történhet azonban a demetilezés 48%-os vizes hidrogén-bromiddal való reagáltatás útján is. Legelőnyösebbnek a nátrium-tio-etiláttal dimetil-formamidban történő reagáltatás mutatkozik. Megjegyzendő, hogy bizonyos 2-helyzetű szubsztituensek nehezen vihetők be közvetlenül a (Ha) képletű vegyületbe, körülményes megvédési és védőcsoport-e ltávolítási műveletek nélkül. Másrészről viszont a kezdetben bevitt 2-helyzetű sziibsztituens az eljárás későbbi lépésében módosítható. így például az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőjét képező (Ib) képletű vegyületekből az (E) és (G) reakcióvázlatokon szemléltetett különféle átalakítási műveletekkel számos további előnyös 2-szubsztituált (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Az R1 helyén l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen alkalmazhatók az említett R’-szubsztituenst már tartalmazó helyettesített benzamidszármazék kiindulási vegyületek is, például a (Q), (R) és (S) reakcióvázlatok szerinti, önmagukban ismert műveleteken alapuló eljárásokban. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek elsősorban antiemetikus (hányás- és hányási inger-ellenes) hatásúak. A hányás és különösen a kemoterápiás kezelés által kiváltott hányás fiziológiája és neurofarmakológiája még nincs teljesen felderítve. A hányás szabályozó mechanizmusa a medullában (nyúltagyban) elhelyezkedő két különálló egységből áll, a hányási központból és a kemoreceptor trigger-zónából (CTZ). A hányási központ, amely minden hányási inger közös végső útja, a negyedik agykamra oldalsó retikuláris alakzatában, az area postremaban foglal helyet és úgy látszik, hogy a vér vagy a cerebrospinális folyadék által közvetített kémiai ingerek aktiválják. Ingerlése esetén egyes receptorok, mint a dopamin-receptorok a CTZ- ben impulzusokat keltenek, amelyek a hányási központhoz továbbítódnak, és így hányás lép fel. Reflexek által kiváltott hányást a gyomor-béltraktus izgatása és ebből eredő ingerek, valamint a központi idegrendszerbeli receptorok ingerlése is okozhatnak. A hányás egy másik forrásának az agykérget tartják. A kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a gyógyszer- bevételt megelőző hányás ismert problémája ugyanis nyilván nem függ össze külső eredetű kémiai ingerrel. Úgy vélik, hogy ennek a megelőző hányásnak a kiváltását az agykéreg közvetíti, amely azután ingerli a nyúltagyban lévő hányási központot. Ma számos kereskedelmi forgalomban lévő antiemetikus szer áll rendelkezésre, mint a metoklopramid [4-amino-5-klór-N-(2-dietil- amino-etil)-2-metoxibenzamid], továbbá a bromoprid, alizaprid, kleboprid, domperidon és nabilon néven (a WHO által elfogadott nemzetközi szabad ebevezések) ismert vegyületek. A metoklopramid a legszélesebb körben alkalmazott ilyen szer, amelyet igen sokszor a ciszplatbnal kombináltan alkalmaznak (az utóbbi egy igen hatásos, de erősen hányásra ingerlő kemoterápiás szer. A jelenleg rendelkezésre álló antiemetikus hatású helyettesített benzamidok általában dopaminerg-antagonista szerek; valóban úgy vélik, hogy ezek a benzamid-származékok a CTZ dopamin- receptorainak blokkolása útján fejtik ki antiemetikus aktivitásukat. A remélt antiemetikus hatású szerek kutatása során hagyományosan alkalmazott szűrővizsgálati módszerek, mint például az in vitro szpiperon [l-fenil-8-[-3-(p-fluor-benzoil)-propil]- l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on] megkötési próba, valamint a kutyán vagy macskán apomorfinnal kiváltott hányás csökkentésének mérése, általában a dopaminerg-antagonista aktivitás meghatározásán alapubak. Az ismert antiemetikus hatású helyettesített benzamidok legfőbb hátrányai éppen e szerek dopaminerg-blokkoló aktivitásából erednek és például akatizia (ülés-iszony) akut disztónia (rendellenes izomtónus), Parkbson-tünetek és tardiv diszkinézia (késői mozgászavar) fellépésében nyilvánulnak meg, gyakran idegrendszeri depresszióval együtt. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos antiemetikus szerek, amelyek azonban nem dopaminerg-antagonisták, amit mind b vitro vizsgálatok (szpiperon-megkötés), mind in vivo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
