201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201731 B 2 s, 2H), 4,21 (széles d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (széles m, 1H), 3,31 (széles m, 1H), 2,72 (széles m, 6H), 1,9-1,27 (széles m, 9H), 1,03 (t, 6H). A fenti két izomert gyantaszerű hab alakjában kapjak. 9. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(3--metoxi-but-l-il)-oxi-benzamid 1,715 g (6 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid (amelyet az 1B. példa szerint állítottunk elő), 1,58 g (6 mmól) trifenil-foszfin és 0,62 g (6 mmól) 3-metoxi-l-butanol elegyéhez 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban cseppenként hozzáadunk 1,1 g (95% tisztaságú, 6 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert. A kapott oldatot éjjelen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb 0,4 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, 100 tf.rész diklór-metán, 2,5 tf.rész metanol és 0,5 tf.rész ammóniumhidroxid elegyéből álló oldószer-rendszerrel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 1,7 g maradékot toluolból kristályosítjuk; ily módon 1,17 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 52%-a) kapunk; op.: 7(p78 °C. Elemzési adatok: a C18H30CIN3O3 képlet alapján számított C 58,13%, H 8,13%, N 11,30%, Cl 9,53%; talált C 58,43%, H 8,35%, N 11,33%, Cl 9,70%. 10. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(3- -hidroxi-but-1 -il)-oxi-benzamid 2,86 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2- hidroxi-benzamid (amelyet az 1B. példa szerint állítottunk elő), 2,62 g (10 mmól) trifenilfoszfin és 0,90 g (10 mmól) (±)-l,3- butándiol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,75 g (95% tisztaságú, 10 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb 0,4 n nátrium-hidroxid- oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és pentán elegyéből kristályosítjuk; ily módon 1,05 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 29%-a) kapunk, op.: 136,5-137,5 °C. Az anyalúgból toluolból történő kristályosítás, majd diklór-metán és pentán elegyéből való átkristályosítás és etil-acetátos híg oldatból való újbóli kristályosítás után 0,56 g további terméket kapunk, op.: 135-137 ’C. Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján: számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl 9,91%; talált C 56,90%, H 8,12%, N 11,62%, Cl 9,99%. 11. példa A) 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2- -hidroxi-5-klór- benzamid 0,25 g nátrium-hidrid (65%-os olajos emulzió, pentánnal mosva) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadjuk 0,376 g etán-tiol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A hidrogénfejlődés megszűnése után 1,3 g 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-5- klór-2-metoxi-benzamidot (vö.: 99 789 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása, Delalande S. A., 1984. 02. 01.) adunk hozzá és az oldatot 1 óra hosszat melegítjük 95 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot 25 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot diklórmetánnal mossuk, majd szén-dioxiddal telítjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük; 1,21 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 98%-a) kapunk, op.: 311-314 “C. B) 4-Amino-N-( l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2- hidroxi-5-klór-benzamid-hidroklorid-dihidrát A fenti módon kapott szabad bázis vizes oldatához ekvimolekuláris mennyiségű tömény (37%-os) sósavat adunk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd diklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 70:30:0,5 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból a cím szerinti hidroklorid-dihidrátot kapjuk, amely bomlás közben 170 ”C felett olvad. Elemzési adatok: a C14H18CIN3O2.O.75 HCI.2H2O képlet alapján számított C 46,82%, H 6,38%, N 11,70%, Cl 17,28%; talált C 46,58%, H 6,03%, N 11,96%, Cl 16,37%. 12. példa 4-Amino-N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2--(2-propanon-l-il)-oxi-benzamid A 11. példa szerint kapott benzamid-származékot először 1 mól- ekvivalens nátrium-hidriddel reagáltatjuk dimetil-formamidban, majd a reakcióé légyhez 1 mól-ekvivalens klór-acetont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük és ezt követően 30 percig melegítjük 50 °C hőmérsékleten, akkor a szokásos feldolgozás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 13. példa 4-Amino-N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-benzamid 400 mg 4-amino-N(l-azabicikIo[2.2.2]okt-3-il)-2- hidroxi-5- klór-benzamid 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 700 mg vízmentes kálium-karbonátot, 10 mg nátrium- jodidot és 235 mg 3-klór-2-butanont adunk. Ezt az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 45-46 °C hőmérsékleten. Az oldószert azután vákuumban eltávolítjuk, a maradékként kapott terméket diklór-metánban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk; diklór- metán, metanol és ammónium-hidroxid 94:6:1 arányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; 327 mg cím szerinti vegyületet kapunk, világos drappszínű szilárd termék alakjában, amely 200 °C felett olvad. A fenti eljárás megismétlése során ezt a terméket 1,25 malát-monohidrát alakjában kapjuk, metanol, aceton és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után a fehér szilárd termék alakjában kapott malátmonohidrát 183-184 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
