201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 Elemzési adatok: a Ci8H24ClN203.1,25C-iH404. H2O képlet alapján számított C 52,22%, H 5,90%, N 7,94%, Cl 6,70%; talált C 52,06%, H 5,54%, N 7,76%, Cl 6,63%. 14. példa 2-Allil-oxi-4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3--il)-5-klór-benzamid 66 mg nátrium-hidrid (60%-os olajos emulzió, pentánnal mosva) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 444 mg 4-amino- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-hidroxi-5-klór-benzamidot adunk. A hidrogén-gázfejlődés megszűnése után az oldathoz 195 mg allil- bromidot adunk és az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk és ugyanolyan térfogatú, 100:15:05 arányú acetonitril - metanol - ammónium-hidroxid elegyet adunk hozzá, majd szilikagélen kromatografáljuk és ugyanilyen oldószer-rendszerrel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk; 0,230 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 46%-a) kapunk; op.: 220 “C. Elemzési adatok: a C17H22CIN3O2 képlet alapján számított C 60,80%, H 6,60%, N 12,57%, Cl 10,56%; talált C 60,67%, H 6,65%, N 12,86%, Cl 10,09%. 15. példa Amino-N-( 1 -azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5 -klór-2- -propargil-oxi-benzamid 590 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2- hidroxi-5-klór-benzamid, 2,8 g kálium-karbonát és 9,3 g 80%-os toluolos propargil-bromid- oldat elegyét 10 ml dimetil-formám idban szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet éterrel hígítjuk. Az ekkor kapott csapadékot elkülönítjük és éterrel mossuk. Ezt a szilárd terméket acetonitril, metanol és ammónium-hidroxid 100:15:0,5 arányú elegyének csekély mennyiségében oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk és ugyanezzel az oldószer-rendszerrel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk; a kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk. 0,115 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 17%-a) kapunk, amely bomlás közben 170 'C-tól kezdődően olvad. Elemzési adatok: a C17H20CI3O2.H2O képlet alapján számított C 58,17%, H 6,27%, N 11,97%, Cl 10,10%, H2O 5,13%; talált C 57,81%, H 6,16%, N 11,75%, Cl 9,77%, H2O 4,67%. 16. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-kIór--2-(2-hidroxi-etoxi)-benzamid A 12. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy klór- aceton helyett 2-klór-etanolt alkalmazunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 17. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-(cíklohexanon-2-il)- oxi-benzamid A 12. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy klór- aceton helyett 2-klór-ciklohexanont alkalmazunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2--[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-benzamid A) 590 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-5-klór-2- hidroxi-benzamidot hozzáadunk 88 mg nátrium-hidrid (60%-os olajos emulzió, pentánnal mosva) dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, majd a hidrogén-gázfejlődés megszűnése után 221 mg 2-klór-etil-metil-szulfidot és 133 mg kálium-jodidot adunk a reakcióé légyhez és ezt az elegyet 2,5 óra hosszat melegítjük 70 °C hőmérsékleten. Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk. Acetonitril, metanol és ammónium-hidroxid 100:10:0,5 arányú elegyével eluálunk; a megfelelő frakciókból 210 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-[2-(metil- tio)-etoxi]-benzamidot (az elméleti hozam 28%-a) kapunk. B) 576 mg fenti módon kapott terméket 26 ml vizes metanolban oldunk és az oldathoz 3,6 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd 331 mg nátrium-metaperjodátot adunk az elegyhez és 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután 6,67 hPa nyomáson, szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot hideg 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, acetonitril, metanol és ammónium- hidroxid 100:10:0,5 tf.arányú elegyével eluálunk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldat bepárlása útján Kabszerű, 230 °C feletti hőmérsékleten bomló szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; hozam: 282 mg (az elméleti hozam 47%-a). Elemzési adatok: a C17H24CIN2O3S képlet alapján: számított C 52,91%, H 6,27%, N 10,89%, Cl 9,19%, S 8,31%; talált C 51,18%, H 6,32%, N 10,70%, Cl 9,54%, S, 7,90%. (A talált értékek 2,27% víztartalomnak megfelelően korrigáltak.) 19. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2- (2-hidroxi- propán-1 -il)-oxi-benzamid A 12. példa szerint kapott vegyületet absz. etanolban, nátrium-bór- hidrid hozzáadásával visszafolyatás közben forraljuk; a reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 20. példa 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klőr-2- (2-hidroxi- but-3-il)-benzamid (a treo- és eritro-izomer elegye) A 13. példa szerint kapott vegyületet absz. etanolban, nátrium-bór-hidrid hozzáadásával visszafolyatás közben forraljuk; a reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
