201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 0,790 g mennyiségben a szabad bázist, majd ezután 0,687 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk az utóbbi olvadáspontja 196 °C. Elemzési eredmények a C22H24N2O2.HCL (molekulatömeg 455,815) képlet alapján: számított: C%=57,07, H%=5,53 N%-6,14 Cl%-23,33 talált: C%-58,0 H%-5,5 N%-6,2 Cl%=23,0. 15. Példa [transz-(±)] -3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(1- -pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-benzamid és hidrokloridsója Az 1. példa szerinti B, lépésben kapott termékből 0,650 g dietil-éteres oldatához hozzáadjuk 0,670 g 3,4-diklón-benzoesav dietil-éteres oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobaőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután jeges vízbe öntjük. Az éteres fázist dekantálással elválaszjuk, először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és az/ oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 1,2 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. 1,1 g szabad bázist feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,8 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot adunk. így 1,05 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsó különíthető el. Elemzési eredmények a C21H22CI2N2O.HCL (molekulatömeg 425,789) képlet alapján: számított: C%- 59,24, H%-5,44 N%-6,58 Cl%-24,98 talált: C%-59,0 H%-5,5 N%-6,6 Cl%-24,7. 16. Példa [transz-(±)]-N-(2,3-Dihidro-2-[l-pirrolidinil)-lH-indén-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (A. izomer) és hidrokloridsója A. lépés: transz-(±)-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -amin rezolválása A. izomer: Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 6,48 g 7,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 12,1 g D-(+)-di(p-tolil)-borkősav 22,5 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet +4 °C-on 4 órán át állni hagyjuk. Ezután 5,293 g mennyiségben A. izomert választhatunk el só formájában, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 170-178 "C körüli. [a]D-+97,5°±5° (c-0,26%, H20) Az A. izomer sót felvesszük 40 ml nátrium-hidroxid-oldattal, a vizes fázist dekantálással elválaszjuk, nátrium-kloriddal telítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Ezt követően az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 1,852 g mennyiségben szabad bázisos formában kapjuk az A. izomert, amelynek olvadáspontja 50 °C-nál kisebb. [ct]D- -10,5‘+r (c-1%, CH3OH). B. izomer A fentiekben említett A. izomer só kiszűrése után visszamaradó metanolos oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot víz, dietil-éter és nátrium-hidroxid elegyével az előzőekben ismertetett módon felvesszük. Dietil-éterrel végzett extrahálás és az oldószer elpárologtatósa után 4,1 g mennyiségben olyan bázist kapunk, amelyet feloldunk 6 ml metanolban, és a kapott oldathoz hozzáadjuk 7,68 g L-(-)-di(p-tolil)borkősav 20 ml metanollal készült oldatát. A kristályosítást megindítjuk, majd az oldatot 4 órán át állni hagyjuk. Elválasztás és metanolból végzett átkristályosítás után 3,208 g mennyiségben a B. izomer sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 170 °C körüli. [a]D—19,5°±2“ (c-0,5%, DMF) A B. izomer sót felvesszük víz és dietil-éter elegyében, majd az előzőekben ismertetett módon nátrium-hidroxidot adagolunk. Dietil-éterrel végzett extrahálás, majd az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után 1,117 g mennyiségben a szabad bázis formájú B. izomert kapjuk, amelynek olvadáspontja 50 °C-nál kisebb. [a]D=+10,5°±r (c=l%, CH3OH). B. lépés Az 1. példa C. lépésében ismertet« módon járunk el, kiindulási anyagként 0,649 g A. izomert (az előző lépésben ismertetett módon előállított szabad bázis formájában) és 0,707 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így 1,361 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis fomájában, amelyből azután 0,957 g mennyiségű hidrokloridsó (olvadáspontja 238 “C körüli) nyerhető. [a]D-+85’±l,5° (C-1%, H20) Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján: számított: C%-63,53, H%-6,30 N%-10,10 Cl%-8,53 talált: C%-63,4 H%-6,3 N%-10,1 Cl%-8,5. 17. Példa N-[2,3-Dihicíro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén- 1-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (B. izomer) és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 16. példa A. lépésében ismertetett módon előállított szabad bázis formájában 0,649 g B._izomert és 0,707 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így először 1,369 g mennyiségben a megfelelő szabad bázist majd ebből 0,982 g mennyiségben a megfelelő hidrokloridsót (olvadáspontja: 238 °C körüli) kapjuk. [a]D-80°±l,5° (c-1%, H2O) Elemzési eredmények a C22H25N3O3.HCL (molekulatömeg 415,923) képlet alapján: számított: C%-63,53, H%-6,30 N%-10,10 Cl%«8,53 talált: C%-63,3 H%-6,3 N%-10,2 Cl%-8,7. 18. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-2,4-dinitro-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin-oxalátsó Az 1. példa B. lépése szerinti termékből 1,94 g-ot feloldunk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 50 °C-on 1,35 g dihidratált oxálsavat adunk. Hűtés, elkülönítés, majd először etanollal, ezután pedig dietil-éterrel végzett átöblítés után 2,3 g mennyiségben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
