201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 nyers terméket kapunk, amelyet 5 térfogat % vizet tartalmazó metanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 215 °C. Elemzési eredmények: számított C%-58,11 H%=6,60 N%=7,97 talált: C%-58,0 H%=6,7 N%-7,7. B. lépés: (transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH- indén-l-il]-2,4-dinitro-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépésben ismertetett módon előállított oxalátsóból 0,703 g-ot és 0,588 g 2,4-dinitro-fenil-ecetsavat használva. így 0,81 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként először etil- acetátot, majd 5 térfogat^ % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így először szabad bázisos formában 0,359 g terméket, majd ezután 0,332 g hidrokloridsót kapunk. Az utóbbi olvadáspontja magasabb 260 °C-nál (bomlik). Elemzési eredmények a C22H24N4O5.HCL képlet (molekulatömeg 460,92) alapján: számított: C%-57,32, H%-5,47 N%=12,16 Cl%-7,69 talált: C%-57,4 H%-5,5 N%-12,0 Cl%-8,0. 19. Példa [transz-(±)]-3,5-Bisz(trifluor-metil)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -piirolidinil)-l H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésében ismerteit módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,432 g-ot és 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenilecetsavat használva. így 68%-os hozammal kapjuk az előállítani kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 226 °C (bomlik) körüli. Elemzési eredmények: számított: C%-58,86 H%-4,97 N%-22,49 F%-22,49 Cl%-6,99 talált: C%-57,0 H%-5,0 N%-5,5 F%-22,8 Cl-7,2. 20. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-3,4,5-trimetoxi-benzamid és hidrokloridsója Szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban összekeverünk a 18. példa A. lépése szerint előállított oxalátsóból 1 g-ot és 0,9 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyhez hozzáadjuk 0,515 g 3,4,5-trimetoxibenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 30 ml jéghideg vízbe öntjük és dekantálunk. A szerves fázist először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 0,457 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázisos formában, amelynek olvadáspontja 174 °C. Ezt a terméket ezután feloldjuk 1 ml 1,68 n etanolos sósavoldatban, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük 5 ml dietil-éterrel, majd a kapott oldatban a kristályosodást megindítjuk. Az előállítani kívánt hidrokloridsó kiválik, majd 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Olvadáspontja 210 °C körüli. Elemzési eredmények a C24H30N2O4. (molekulatömeg 466,979) képlet alapján: számított: C%- 64,49, H%-6,99 N%-6,27 Cl%-7,93 talált: C%=64,7 H%=7,0 N%-6,2 Cl%-8,2. 21. Példa [transz-(±)]-3-(Amino-szulfonil)-4-klór-N-[2,3- -dihidro-2-(l -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-benzamid és hidroklorisója A 20. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként az 1. példa B. lépése szerinti termékből 0,907 g-ot és 4-klór-3-amino-szulfonil-benzoesav-kloridot használva. így 66%-os hozammal az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 °C-nál magasabb. Elemzési eredmények: számított: C%=53,62 H%=5,35 N%-8,93 S%-6,82 Cl%-15,07 talált: C%-53,4 H%-5,6 N%-8,6 S%-6,7 Cl%-14,8. A példában kiindulási anyagként használt 4-klór- 3-amino-szulfonil-benzoesav-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 1 g 3-amino-szulfonil-4-klór-benzoesav 5 ml tionil-kloriddal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson a fölös tionil-kloridot eltávolítjuk. így 1,098 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 158 “C. 22. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)- íH-indén-1 -il]-N, alfa-dimetil-fenil-acetamid (A. izomer és B. izomer) és hidrokloridsója 2,30 g alfa-metil-3,4-diklór-fenil-acetsav, 1,73 g 1. példa B. lépése szerinti tennék, 0,08 g dimetil-aminopiridin és 2,55 g diciklohexil-karbodiimid keverékét szobahőmérsékleten metilén- kloridban 5 órán át keverjük. A képződött karbamidot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dietil-éterrel visszaextraháljuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott 4 g mennyiségű nyers terméket (szabad bázis formájú) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 98:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,05 g mennyiségben az A. izomer és 1,0 g mennyiségben a B. izomer különíthető el. A. izomer: a hidrokloridsó előállítása 0,90 g, szabad bázisos formájú A. izomer 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml 5,75 n_etanolos sósavoldatot. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 0,7 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 174 °C. Elemzési eredmények a C23H26CI2N2O.HCI (molekulatömeg 453,839) képlet alapján: számított: C%-60,87 H%-6,00 N%«6,17 Cl%-23,43 talált: C%-60,9 H%-6,4 N%-6,1 Cl%-23,0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
