201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 (4H)-l’-indán] 10 ml metil-benzil-amin és 50 ml ionmentesített víz elegyével készült elegyét használva, így 12,79 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a későbbi szintézislépésekhez. A hidroklorid előállítása 4,40 g nyers bázist feloldunk 20 °C-on 15 ml 100%-os etanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és hozzáadunk 4 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. 20 ’C-on 24 ml dietil-éterrel végzett hígítást követően a kristályosítást ugyanezen a hőmérsékleten megindítjuk. 24 ml dietil-éter adagolása után a kristályokat 20 ’C-on elválasztjuk, először etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterrel átöblítjük és 60-65 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 4,2 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 192 ’C. B. lépés: [transz-(±)]-2,3’3,3’,5’,6’-hexahidro-3-[metil-(fenil-metil-amino]-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H) -pirán] -2-ol-metánszulfonát A 2. példa B. lépésének a) részében ismertetett módon járunk el, kiidnulási anyagként 12,79 g A. lépés szerinti termék 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát,-16,5 ml trietil-amint és 6,1 ml metánszulfonil-klorid 30 ml metil-amin-kloriddal készült oldatát használva. így 16,07 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét. C. lépés: [transz(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-N-metil-N-(fenil-metil)-3-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-1,4’-(4H)-pirán]-2-amin A 2. példa B. lépése b) részében ismertéttt módon járunk el az előző részben kapott termékből 16,07 g-ot, 37 ml pirrolidint és 37 ml ionmentesített vizet használva kiindulási anyagként. így 14,16 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő szintézislépésekben. A hidrokloridsó előállítása Melegítés közben 2,60 g nyers bázist feloldunk 6,5 ml izopropanolban, majd 20 °C-on hozzáadunk 4 ml 4,4 n izopropanolos sósavoldatot. Szűrés és izopropanollal végzett öblítés után a szűrlethez 42 ml dietil-étert adunk, majd a kivált gyantás anyagot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 62-65 ’C-on szárítjuk. így 2,82 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 150 °C. D. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3\5’,6’-hexahidro-N-metil-3-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-2-am in-dih idroklorid A 2. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 12,35 g, a fenti C. lépésben kapott nyers bázist, 247 ml metanolt és 17,3 ml sósavat használva. A hidrogénezéshez 7,4 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, 24-26 °C-on 1800 mbar nyomás alatt 1 órán át. A reakció befejeződése után a katalizátort nitrogénatmoszféra alatt kiszűrjük, majd metanollal átöblítést végzünk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 °C-on 60 ml izopropanolban, majd 20 ’C-on a kristályosodást megindítjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a kristályokat elkülönítjük, először izopropanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 65 °C-on megszárítjuk. így 8,80 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ebből a termékből 5,48 g-ot feloldunk 20 ml metanolban, a kapott oldatot szűrjük, metanollal átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk melegítés közben, majd a kapott oldatot még forrón szűrjük, forrásban lévő izopropanollal átöblítjük és kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat elválaszjuk, először izopropanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,16 g mennyiségben az előállítani kívánt vízmentes terméket kapjuk dihidrokloridsó formájában. A hidratált hidrokloridsó olvadáspontja 235 •c. E. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,2’ ,3,3 ’,5 ’ ,6’ - -hexahidro-3-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-2-il]-N-metil-fenil-acetamid-(E)-butén-disav-só A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2,05 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 20 ml tetrahidrofuránt, 1,62 g karbonil-diimidazolt, 2,6 ml trietil-amint és 3,27 g előző lépés szerinti köztiterméket használva. így 4,61 g menynyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. Ebből 4,546 g-ot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az oldószer eltávolításakor 3,71 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket. A fiimarátsó’előállítása A tisztított szabad bázisból 3,474 g-ot feloldunk 15 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 941 mg fumársavat adunk melegítés közben, hogy oldat képződjék. Ezt az oldatot még forrón szűrjük, majd forrásban lévő etanollal átöblítjük. A szűrlet még forrón kristályosodni kezd. A kristályokat 20 ’C-on elkülönítjük, először etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 °C-on szárítjuk. így 3,631 g mennyiségben az előállítani kívánt fumarátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 152 °C. Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon eljárva, illetve kiindulási anyagként az 1. példa B. lépésében ismertetett módon előállított [transz-(±)]-2,3-dihidro- N-metil-2-( 1 -pirrolidinil)- lH-indén-1-amint és a megfelelő savat használva az 5-14. példák szerinti termékek állíthatók elő. 5. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acteamid és hidrokloridsója Az 1. példa B. lépésében ismertett termékből 0,645 g-ot és 0,796 g 4-(trifluor-metil)-fenil-ecetsavat használva 0,673 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 245 ’C. Elemzési eredmények a C23H25F3N2O.HCL képlet (molekulatömeg 438,923) alapján: számított: C%-62,94, H%-5,97 N%-6,38 F%-12,99 Cl%—8,08 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
