201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 g 3-klór-perbenzoesavat, majd az így kapott elegyet kissé lehűtjük úgy, hogy hőmérséklete 30 °C-t ne haladjon meg. Fél óra elteltével a 3-klór-benzoesav kikristályosodik. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd víz és nátrium-hidrogén-karbonát keverékébe öntjük. Az így kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és diizopropil- éter elegyéből kristályosítjuk. Elkülönítés, diizopropil-éterrel végzett mosás és 80 “C-on végzett szárítás után 4,23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 157 “C. C. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-2- -(1 -pirrolidinil)-spiro-[ 1 H-indén-1,4’-(4H)-pirán]-3- -ol-hidrokloridsó 11,66 g B. lépés szerinti termék 10 ml ionmentesített víz és 12,6 ml pirrolidin elegyével készült oldatát 60- 70 “C-ra, majd 50 °C- ra melegítjük, ezután pedig 15 percen át keverjük. 30 “C-ra való visszahűtés után 100 ml jeges vízzel hígítást, majd szűrést és az elkülönített gyanta vízzel való átőblítését végezzük. A gyantát ezután felvesszük dietil-éterrel, a vizet dekantáljuk, majd szárítás és csökkentett nyomáson végezett szárazra pártós útján 12,8 g mennyiségű terméket kapunk. A vizes anyalúgot dietil- éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így további 3,63 g terméket nyerünk ki. A hidrokloridsó előállítása A 16,43 g mennyiségű nyers szabad bázist feloldjuk 15 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 11 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. A hidrokloridsó kikristályosodik. A kapott szuszpenziót keverés közben lassan 55 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd a kristályokat elválasztjuk, etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 °C-on szárítjuk. így 13,65 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 183 “C. D. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-2-(l-pirrolidinil)-spiro[ 1 H-indén-1,4’-(4H)-pirán]-3-ol-metánszulfonát 6,19 g C. lépés szerinti termék 40 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 9,25 ml trietil-amint, majd az így kapott elegyet -15 “C-ra lehűtjük és ezután hozzáadjuk 3,1 ml metánszulfonil-klorid (0,04 mól) 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -15+2 “C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a hőmérsékletet 0 “C-ra visszatérni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 10 “C-os vízbe öntjük. Dekantálás, metilén-kloriddal végzett extrahálás, vizes mosás, szárítás, szilícium-dioxid adagolása, 5 percen át tartó keverés, szűrés, öblítés és csökkentett nyomáson végzett szárazra párlás útján 7,45 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 20 "C-on 30 ml dietil-éterben. A kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,15 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 136-137 °C. E. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3’,5’,6’-hexahidro-N-metil-2-( 1 -pirrolidinil)-spiro-( lH-indén-1,4’-pirán)-3 -amin-dihidroklorid 4,65 g D. lépés szerinti termék és 9,3 ml 35- 40%-os vizes metil-amin-oldat elegyét 70 “C-on autoklávban 18,5 órán át keverjük. A nyomás 1,2-1,4 bar értéken stabilizálódik. Lehűtése után a reakcióelegyet felvesszük 20 ml telített nátrium-klorid-oldat és 100 ml dietil-éter elegyével, majd 20 “C-on keverjük a gyanta oldása céljából. Dekantálás, dietiléterrel végzett extrahálás, telített nátrium-klorid-oldattal végzett mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett szárazra párlás útján sűrű olajat kapunk, amelyet feloldunk 40 “C-on 10 ml n-hexánban. A kristályosodást megindítjuk, majd a kristályokat 0-5 °C hőmérsékleten elkülönítjük, n-hexánnal átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,26 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő szabad bázist kapjuk, amelynek olvadáspontja 88 “C. A hidrokloridsó előállítása 2,18 g szabad bázist 7 ml etanollal szuszpendálunk, majd 20 “C-on hozzáadunk szuszpenzióhoz 3,5 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Szűrés után a szűrlethez lassan 10 ml dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat elkülönítjük, először etanol és dietil-éter elegyével, majd dietil-éterel átöblítjük és csökkentett nyomáson 60-65 “C-on szárítjuk. így 2,74 g mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 270 °C. F. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,2\3,3“,5,,6’-hexahidro-2-( l-pirrolidinií)-spiro-[lH-indén-1,4’-(4H)-pirán]-(3-il)-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 789 mg 3,4-diklór-fenil-acetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 624 mg karbonil-diimidazolt és 1 g mennyiségben a fenti E. lépés szerint előállított szabad bázist használva. így 1,443 g mennyiségben kapjuk a lépés címében szereplő szabad bázist, amelynek olvadáspontja n-hexánnal végzett tisztítás után 131 "C. A hidrokloridsó előállítása 0,5 g szabad bázist feloldunk 3 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott etanolban, majd a kapott oldatot forrón szűrjük és forrásban lévő etanollal átöblítjük. Ezután a szűrlethez hozzáadunk 0,4 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Elválasztás, 100 “C-os etanollal és dietil-éterrel végzett átöblítés és 60-65 “C-os csökkentett nyomáson végzett szárítás után 504 mg mennyiségben az előállítani kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 230 “C. 4. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,2 ’ ,3,3 ’,5 ’ ,6’-hexahidro-3 -(1 -pirrolidinil)-spiro-[ 1 H-indén-1,4- -(4H)-pirán]-2-il]-N-metil-fenil-acetamid-(E)-butén-di(karbon)sav-só A. lépés: [transz-(±)]-2,2’,3,3\5’,6’-hexahidro-3- -[metil-(fenil-metil)-amino]-spiro-[ 1 H-indén-1,4-(4H)-pirán]-2-ol A 2. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, 10,1 g 2,3- epoxi-2,3,5,6-tetrahidro-spiro[pirán-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
