201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 250 ml etil-acetátban újra oldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 70 ml, 50 ml és 30 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal mossuk, a sósavas extraktumokhoz 150 ml etil-acetátot adunk, a pH-értéket 25 g nátriumhidrogén- karbonát keverés közbeni adagolásával 9- 10-re beállítjuk és végül 0,5 ml nátrium-hidroxidot adagolunk. A kapott elegyet dekantáljuk, etil-acetáttal újra extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk aktív szénnel kezeljük, átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 17,29 g gyantát felvesszük 60 ml n-hexánnal. A kristályosodást 20 °C-on indítjuk meg, majd eldörzsölés, elkülönítés, n-hexánnal végzett átöblítés és szárítás után 15,95 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, melynek olvadáspontja 64 °C. B. lépés: [transz-(±)]-l-[2,3-dihidro-2-[metil-(fenil-metil)-amino]- lH-indén-1 -ilj-pirrolidin a) 13,95 g A. lépés szerinti termék, 98 ml metilén-klorid és 23 ml trietil-amin alkotta oldatot -20 °C-ra lehűtünk, majd hozzáadjuk 8,5 ml metánszulfonil-klorid metilén-kloridos oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -20 °C-on 30 percen át keverjük, majd hőmérsékletét 5 perc leforgása alatt 0 °C-ra hozzuk. Jeges vízzel végzett mosás, szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján 20,48 g mennyiségben olajat kapunk, amely nem más, mint [transz(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenil-metil)-amino]-lH- indén-2-ol-metánszulfonát. b) 20,48 g fenti köztiterméket 85 °C-on 60 ml pirrolidin és 60 ml ionmentesített víz elegyében keverünk. Az emulziót ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot jeges vízzel felvesszük. A képződött gyantát kiszűrjük, vízzel átöblítjük és dietil-éterben feloldjuk. A vizet dekantáljuk és az éteres oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 15,39 g mennyiségben gyanta formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. C. lépés: [transz-(±)]-l-[2,3-dihidro-2-(metil-amino)-1 H-indén-1 -il]-pirrolidin Összekeverünk 15,39 g B. lépés szerinti terméket, 230 ml metanolt, 15,5 ml sósavat és 9,25 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet keverés 1800 mbar hidrogéngáz-nyomás alatt 2,5 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet metanollal átöblítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajhoz keverés közben dietil-étert, majd 15 ml 32%-os nátrium-hidroxid- oldatot adunk, az adagolás során a hőmérsékletet 20 °C-on tartva. Ezután keverést, dekantálást, a vizes fázist dietiléterrel végzett visszaextrahálását, a szerves fázisok szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlását követően 9,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. D. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-l-(1 -pirrolidinil)-1 H-indén-2-il]-N-metil-fenil-acetamid és fumarát sója 2,66 g 3,4-diklór-fenil-acetsav, 2,10 g karbonildiimidazol és 25 ml tetrahidrofurán keverékét 20-25 °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,16 g C. lépés szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 20-25 “C-on 3,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd az így kapott oldatot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk. Szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 5,048 g mennyiségben hígfolyós gyantát kapunk, amely megfelel az előállítani kívánt nyers terméknek annak szabad bázis formájában. A fumarátsó előállítása A nyers szabad bázist feloldjuk 50 ml 99°-os etanolban, majd a kapott oldatot szűrjük és etanollal átöblítjük, ezután pedig melegítés közben hozzáadunk 1,25 g fumarátsavat, az utóbbi oldása céljából. A só lehűtéskor kristályosodik ki. Elkülönítése után 99°-os etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük,^ csökkentett nyomáson pedig 65 °C-on szárítjuk. így 4,908 g terméket kapunk, amelyet először 5 térfogat % vizet tartalmazó izopropanolból, majd ezután 99°-os etanolból átkristályosítunk. így 4,038 g mennyiségben a 140 °C olvadáspontú előállítani kívánt sót kapjuk. 3. Példa [transz-(±)J -3,4-Diklór-N-[2,2 ’ ,3,3 ’,5 \6’- hexahidro-2-(l-pirrolidinil)-spiro-[lH-indén-l,4’-(4H)-pirán]-3-il-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: 2,3,5,6-Tetrahidro-spiro-pirán-4-(4H)-l’-indén 53 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz (amelyet előzetesen petroléterrel mostunk) hozzáadunk 250 ml tetrahidrofuránt és 250 ml hexametil-foszforsav-triamidot, majd ezt követően 0 °C-t meg nem haladaó hőmérsékleten beadagoljuk 58 g indén tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet ezután 15 °C-ra emelkedni hagyjuk, majd keverés közben 16$1 °C hőmérsékleten 30 perc leforgása alatt beadagoljuk 71,5 g di(béta- klór-etil)-éter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést még 1,5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet óvatosan hozzáöntjük 1 liter 2 n sósavoldat és 500 g jég keverékéhez. Ezt követően diizopropil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, állati eredetű szénnel és ezután alumínium-oxiddal keverjük. Elválasztás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 100 g mennyiségben olajat kapunk, melyet 200 ml petroléterrel felveszünk. Ezután 3 órán át történő jeges hűtés útján a kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, jéghideg petroléterrel mossuk. így 55 g mennyiségű terméket kapunk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml metilén-kloriddal felvesszük, a kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk. így 25 g terméket kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk. így 14 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 83 aC. B. lépés: 2’,3’-epoxi-2,3,5,6-tetrahidro-spiro-[pirán-4-(4H)-1 ’-indán] 15 °C-on 5,58 g A. lépés szerinti vegyület 60 ml metilén- kloriddal készült oldatához hozzáadunk 6,3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
