201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, illetve a jelenleg a humán gyógyászatban használt tetszőleges formájúak lehetnek, így például szokásos módszerekkel előállíthatunk bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettákat, kapszulákat, granulákat, kúpokat, injektálható készítményekkel, kenőcsöket, krémeket, géleket és aeroszolokat. Ezekben a készítményekben a hatóanyag szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal együtt kerül felhasználásra. Az ilyen anyagokra példaképpen említhetjük a talkumot, gumiarábikot, laktózt, keményítőt, magnézium- sztearátot, kakóvajat, vizes vagy nem vizes hígítóanyagokat, növényi vagy állati eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválóanyagokat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, Rí és R.2 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek a megfelelő indének oxidálásával állíthatók elő. A többi (II) általános képletű vegyületek, közelebbről az Rí és R2 helyén együttesen tetrahidropiráncsoportot tartalmazó vegyületek a B. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban Xi jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az Ró helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IV), (VI), (VII), (IX) és (XI) általános képletű vegyületek új vegyületek. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-piiTolidinil)-l-H-indén-l-il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: transz-(±)]-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1-H-indén-l-ol 6,75 g 2,3-epoxi-indán (Mousseron és munkatársai ismertetik a Societe Chimique de France, 1946. 629- 630 szakirodalmi helyen) 10,8 ml ionmentesített vízzel készült oldatához 10,8 ml pirrolidint adunk. A hőmérséklet 65 °C-ra emelkedik. Az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 20 ml ionmentesített vizet adunk hozzá a reakció befejeződése után. Ezt követően a pirrolidin fölöslegét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, így olajos fázist és vizes fázist kapva. Ezeket 20 °C-on nátrium-kloriddal telítjük, majd 1 ml 32%-os nátrium-hidroxidoldatot adagolunk és dietil-éterrel extrahálást végzünk. Szárítás és csökkentett nyomáson desztillálással végzett koncentrálás után a kapott olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva. így 8,31 g mennyiségben kapjuk_a lépés címadó vegyületét. B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrol idinil)-1 H-indén-1 -amin 8,71 g A. lépés szerinti termék, 87 ml metilénklorid és 13,8 ml trietil-amin elegyét lehűtjük -20 “C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 6,6 ml metán-szulfonil-klorid 8,7 ml metilén- klorriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -20 °C- on 20 percen át keverjük, majd 0 °C-ra melegedni hagyjuk, jeges vízzel mossuk és a mosófolyadékot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott 13,36 g gyanta nem más, mint transz-(±)-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-2-ol-metánszulfonát. Ezt a gyantát autoklávban 35-40%-os vizes metil- amin-oldattal kezeljük úgy, hogy az elegyet 80 °C-on melegítjük 20 órán át (a nyomás 3 bar értéken stabilizálódik). A reakcióelegyet ezt követően 20 °C-ra visszahűtjük, majd felvesszük 100 ml dietil-éterrel. Az így kapott dietil-éteres oldatot nátrium-kloriddal telítjük, dekantáljuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szüljük, öblítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 6,98 g mennyiségben gyantás anyagot kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 85:10:5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,71 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2- -(1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója 2,66 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav, 2,11 g karbonildiimidazol és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 1 órán át keverjük, majd lassan hozzáadjuk 2,16 g B. lépés szerinti tennék 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml dietil-étenel felveszszük. Miután az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- oldattal mostuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor 4,68 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. A hidrokloridsó előállítása Az előző bekezdés szerinti terméket 50 °C-on feloldjuk 100 ml 99°-os etanolban, majd ehhez a meleg oldathoz hozzáadunk 3 ml 5,75 n etanolos sósavoldatot. Még forrón azonnal végrehajtott szűrést követően a szűrletet 50 °C-on etanollal öblítjük, majd 30 ’C-on a kristályosodást megindítjuk. Ezután az elegyet 20 °C-on 2 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,815 g mennyiségben az előállítani kívánt, 242 °C olvadásponttá hidrokloridsót kapjuk. 2. Példa [transz-(±)j-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-1 -(1 - -pirroIidinil)-lH-indén- 2-il]-N-metil-fenil-acetamid és fumarátsója A. lépés: [Transz-(±)]-2,3-dihidro-2-[metil-(fenil-metil)-aminoj-1 H-indén-1 -ol 95 °C-on 10,06 g 2,3-epoxi-indán, 50 ml ionmentesített víz és 15 ml N-metil-benzil-amin elegyét 1 órán át keverjük, majd 20 °C-ra lehűtjük és 50 g jeget adunk hozzá. A kivált gyantát 0 °C és +5 'C közötti hőmérsékleten kiszűrjük, vízzel átöblítjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
