201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 talános képletű vegyületet - a képletben Rö, Rí és R2 jelentése a korábban megadott -a) valamely (III) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott és R5 jelentése amino-védőcsoport, célszerűen benzilcsoport- addícionáltatunk, egy így kapott (VI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután valamely (V) általános képletű aminnal - a képletben R3 és R4 jelentése a korábban megadott- kondenzáljuk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyület R5 amino-védőcsoportját eltávolítjuk, egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely (Vni) általános képletű savval - a képletben X, X’, X” és Z jelentése a korábbban megadott - vagy az utóbbi valamelyik reakióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (XIII) és B helyén (XII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy b) valamely (V) általános képletű aminnal addícionáltatunk, majd egy így kapott (IX) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk és ezután valamely (X) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, ezután egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű savval- a képletben Z, X, X’ és X” jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával reagáltatunk és így A helyén (XII) általános képletű csoprotot és B helyén (XIII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval sót képzünk. A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor a következő előnyös körülményeket tartjuk be: A (IV) és (EX) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának aktiválása céljából metánszulfonilkloridot használunk. A (VI) általános képletű vegyületek R5 védőcsoportjának benzil-jelentése esetén az eltávolítást katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként előnyösen palládiumot használva. A (VIII) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának aktiválását a (VQ) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való kondenzálásához előnyösen karbonil-diimidazollal végezzük. A (VIII) általános képletű savak reakcióképes származékaiként előnyösen savkloridot vagy vegyes savanhidridet használunk. Az (I) általános képletű vegyületek rezoválását szokásos módszerekkel végezhetjük. (I) általános képletű vegyületek az A. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről erős affinitást mutatnak opiát receptorokhoz és különösen a K-receptorokhoz, továbbá központi idegrendszeri fájdalomcsillapító hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek ugyanakkor diuretikus, antiaritmiás, agyi anitiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak is. Ezekre a hatásaikra tekintettel az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításában. Az ilyen gyógyászati készítmények esetében hatóanyagként különösen a következőkben felsorolt vegyületek. [transz-(+)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-metil-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3 -dihidro-2-( I -pirrolidin il)-lH-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acetamid, [transz-(±)]-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-acetamid, [transz-(±)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-il]-N-metil-ace tanaid, [transz-(+)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, (A. izomer). Természetesen használhatjuk a felsorolt vegyületek helyett gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények különösen előnyösen használhatók fel tetszőleges eredetű fájdalom, így például izomzati, artikuláris vagy idegrendszeri jellegű fájdalom csillapítására. Felhasználhatók továbbá fogfájás, migrén, herpesz, intenzív fájdalmak (különösen a perifériális fájdalomcsillapítókkal szemben ellenálló fájdalmak) kezelésére, így például neoplasztikus (azaz új szövetek képződésével járó) folyamatok kezelésénél, továbbá penkreatitis, nefritis, vagy epekólika kezelésére, valamint posztoperatív és poszttraumatikus fájdalmak csillapítására. Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek dózisa számos tényezőtől, például a beadás módjától, a kezelendő tünettől és az adott kezelendő egyedtől függ. Felnőtt esetében például a napi dózis 20 mg és 400 mg között változhat orális beadás esetén, illetve 5 mg és 100 mg között parenterális beadás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá aritmiák kezelésére is. A szokásos dózis napi 50 mg és 1 g között változhat különböző tényezőktől függően, így például a konkrét esetben felhasznált hatóanyag milyenségétől, a kezelendő személytől és a kezelendő tünettől függően. Orális beadás esetén a napi dózis 200 mg és 800 mg között változhat ventrikuláris, szupraventrikuláris és junkcionális aritmiák esetén, azaz a dózis testsúlykg-ra vonatkoztatva mintegy 3 mg és 12 mg közötti. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá ödémajellegű szindrómák, szívelégtelenség, bizonyos típusú kóros elhízás, cirhózis, súlyos és érzéketlen ödémák, különösen azonban a kongesztív szívelégtelenség és artériás magas vérnyomás hosszabb időn át történő kezelésére. A hatóanyag napi dózisa változó. így például orális beadás esetén naponta 60-100 mg lehet. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények beadhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, illetve lokálisan bőrre és nyálkahártyára történő toipkális alkalmazással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
